Аннотация
Представлены результаты иммуноферментного исследования содержания sPD-1 и sPD-L1 в плазме крови до начала лечения 100 больных раком желудка в различных стадиях заболевания в возрасте от 25 до 81 лет. В группу контроля включили 60 практически здоровых доноров в возрасте от 18 до 68 лет. Концентрации sPD-L1 в плазме крови больных раком желудка не отличались от контроля, а уровень sPD-1 был статистически значимо ниже у пациентов, чем у здоровых доноров (p<0,0001). Выявлена статистически значимая положительная корреляция между показателями sPD-1 и sPD-L1 (R=0,38; p=0,003) в группе контроля и отрицательная – у больных раком желудка (R=-0,26; p=0,009). Методом построения кривых ROC выявлен порог концентрации sPD-1 (менее 21 пг/мл), при котором чувствительность составила 77%, специфичность – 63,3%, что недостаточно для использования его в качестве диагностического маркера рака желудка. Обнаружено статистически значимое увеличение уровня sPD-L1 в плазме крови от I до IIIC стадии (R=0,50; p=0,000011). При анализе взаимосвязи уровней маркеров с показателями распространенности рака желудка по системе TNM выявлена статистически значимая положительная корреляционная взаимосвязь уровня sPD-L1 в плазме крови с индексами T (глубина инвазии опухоли) и N (количество пораженных лимфоузлов): R=0,33; p=0,00093 и R=0,27; p=0,0099 соответственно. Уровень sPD-L1 статистически значимо увеличен при низкодифференцированной аденокарциноме и
перстневидноклеточном раке по сравнению с высокодифференцированной аденокарциномой (p=0,02 и p=0,004 соответственно); при перстневидноклеточном раке он также выше, чем при умереннодифференцированной аденокарциноме (p=0,043) и недифференцированном раке (p=0,049). Уровень sPD-1 не зависит от стадии и показателей распространенности рака желудка (TNM) и гистологического строения опухоли. Таким образом, растворимый лиганд sPD-L1, но не его рецептор sPD-1, повышен в плазме крови больных раком желудка с неблагоприятными клинико-морфологическими характеристиками заболевания и является потенциально значимым фактором прогноза у этих пациентов, а возможно, и показателем эффективности анти- PD-1/PD-L1 терапии.
Список литературы
1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 2018; 68: 394-424.
2. Poorolajal J., Moradi L., Mohammadi Y., Cheraghi Z., Gohari-Ensaf F. Risk factors for stomach cancer: a systematic review and meta-analysis. Epidemiol. Health. 2020; 42:e2020004. doi: 10.4178/epih.e2020004
3. Кушлинский Н.Е., Фридман М.В., Морозов А.А., Герштейн Е.С., Кадагидзе З.Г., Матвеев В.Б. Современные подходы к иммунотерапии рака почки. Онкоурология. 2018; 14(2):54-67.
4. Кадагидзе З.Г., Черткова А.И., Заботина Т.Н., Хуламханова М.М., Кушлинский Н.Е. CTLA-4, PD-1/PD-L1 негативные регуляторы Т-клеточного иммунитета в терапии рака яичников. Онкогинекология. 2019; 2(30): 4-15.
5. Yun S., Vincelette N.D., Green M.R., Wahner Hendrickson A.E., Abraham I. Targeting immune checkpoints in unresectable metastatic cutaneous melanoma: a systematic review and metaanalysis of anti-CTLA-4 and anti-PD-1 agents trials. Cancer Med. 2016; 5(7): 1481-91.
6. Massari F., Santoni M., Ciccarese C., Santini D., Alfieri S., Martignoni G., Brunelli M., Piva F., Berardi R., Montironi R., Porta C., Cascinu S., Tortora G. PD-1 blockade therapy in renal cell carcinoma: current studies and future promises. Cancer Treat. Rev. 2015; 41(2):114-21.
7. Sacher A.G., Gandhi L. Biomarkers for the Clinical Use of PD-1/PD-L1 Inhibitors in Non-Small-Cell Lung Cancer: A Review. JAMA Oncol. 2016; 2(9):1217-22.
8. Inayama Y., Hamanishi J., Matsumura N., Murakami R., Abiko K., Yamaguchi K., Baba T., Horie K., Konishi I., Mandai M. Antitumor Effect of Nivolumab on Subsequent Chemotherapy for PlatinumResistant Ovarian Cancer. Oncologist. 2018; 23(11):1382-4.
9. Yuasa T., Masuda H., Yamamoto S., Numao N., Yonese J. Biomarkers to predict prognosis and response to checkpoint inhibitors. Int J Clin Oncol. 2017; 22(4):629-34.
10. Zhang Y., Kang S., Shen J., He J., Jiang L., Wang W., Guo Z., Peng G., Chen G., He J., Liang W. Prognostic significance of programmed cell death 1 (PD-1) or PD-1 ligand 1 (PD-L1) Expression in epithelial-originated cancer: a meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2015; 94(6):e515.
11. Kim K.S., Sekar R.R., Patil D., Dimarco M.A., Kissick H.T., Bilen M.A., Osunkoya A.O., Master V.A. Evaluation of programmed cell death protein 1 (PD-1) expression as a prognostic biomarker in patients with clear cell renal cell carcinoma. Oncoimmunology. 2018; 7(4):e1413519.
12. Huang X., Zhang W., Zhang Z., Shi D., Wu F., Zhong B., Shao Z. Prognostic Value of Programmed Cell Death 1 Ligand-1 (PD-L1) or PD-1 Expression in Patients with Osteosarcoma: A Meta-Analysis. J Cancer. 2018; 9(14):2525-31.
13. Choi Y.Y., Kim H., Shin S.J., Kim H.Y., Lee J., Yang H.K., Kim W.H., Kim Y.W., Kook M.C., Park Y.K., Kim H.H., Lee H.S., Lee K.H., Gu M.J., Choi S.H., Hong S., Kim J.W., Hyung W.J., Noh S.H., Cheong J.H. Microsatellite Instability and Programmed Cell Death-Ligand 1 Expression in Stage II/III Gastric Cancer: Post Hoc Analysis of the CLASSIC Randomized Controlled study. Ann. Surg. 2019; 270(2):309-16.
14. Shigemori T., Toiyama Y., Okugawa Y., Yamamoto A., Yin C., Narumi A., Ichikawa T., Ide S., Shimura T., Fujikawa H., Yasuda H., Hiro J., Yoshiyama S., Ohi M., Araki T., Kusunoki M. Soluble PDL1 Expression in Circulation as a Predictive Marker for Recurrence and Prognosis in Gastric Cancer: Direct Comparison of the Clinical Burden Between Tissue and Serum PD-L1 Expression. Ann. Surg. Oncol. 2019; 26(3):876-83.
15. Герштейн Е.С., Уткин О.Д., Горячева И.О., Хуламханова М.М., Петрикова Н.А., Виноградов И.И., Алферов А.А., Стилиди И.С., Кушлинский Н.Е. Растворимые формы рецептора контрольной точки иммунитета PD-1 и его лиганда PD-L1 в плазме крови больных новообразованиями яичников. Альманах клинической медицины. 2018; 46(7):690-8.
16. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Горячева И.О., Морозов А.А., Алферов А.А., Бежанова С.Д., Казанцева И.А., Базаев В.В., Матвеев В.Б. Растворимые формы рецептора контрольной точки иммунитета PD-1 и его лиганда PD-L1 в сыворотке крови больных почечно-клеточным раком: клинико-морфологические корреляции. Онкоурология. 2019; 15(1):15-22.
17. Kushlinskii N.E., Gershtein E.S., Morozov A.A., Goryacheva I.O., Filipenko M.L., Alferov A.A., Bezhanova S.D., Bazaev V.V., Kazantseva I.A. Soluble Ligand of the Immune Checkpoint Receptor (sPD-L1) in Blood Serum of Patients with Renal Cell Carcinoma. Bull. Exp. Biol. Med. 2019; 166(3):353-7.
18. Zhu X., Lang J. Soluble PD-1 and PD-L1: predictive and prognostic significance in cancer. Oncotarget. 2017; 8(57):97671-82.
19. Ding Y., Sun C., Li J., Hu L., Li M., Liu J., Pu L., Xiong S. The Prognostic Significance of Soluble Programmed Death Ligand 1 Expression in Cancers: A Systematic Review and Meta-analysis. Scand. J. Immunol. 2017; 86(5):361-7.
20. Wei W., Xu B., Wang Y., Wu C., Jiang J., Wu C. Prognostic significance of circulating soluble programmed death ligand-1 in patients with solid tumors: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2018; 97(3):e9617.
21. Takahashi N., Iwasa S., Sasaki Y., Shoji H., Honma Y., Takashima A., Okita N.T., Kato K., Hamaguchi T., Yamada Y. Serum levels of soluble programmed cell death ligand 1 as a prognostic factor on the first-line treatment of metastatic or recurrent gastric cancer. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2016; 142(8):1727-38.
22. Ando K., Hamada K., Watanabe M., Ohkuma R., Shida M., Onoue R., Kubota Y., Matsui H., Ishiguro T., Hirasawa Y., Ariizumi H., Tsurutani J., Yoshimura K., Tsunoda T., Kobayashi S., Wada S. Plasma Levels of Soluble PD-L1 Correlate With Tumor Regression in Patients With Lung and Gastric Cancer Treated With Immune Checkpoint Inhibitors. Anticancer Res. 2019; 39(9):5195-201.