Аннотация
Гематологические и иммунофенотипические исследования проведены у 30 пациентов с первично выявленным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), 122 больных – на фоне терапии ибрутинибом и 20 доноров. Субпопуляционный состав Т-лимфоцитов (Th, Tcyt, Treg, T-NK, наивные Т-хелперы, Т-хелперы памяти, TCRγδ клетки, активированные Т-лимфоциты) и НК-клеток оценивали на проточном цитометре (FACSCanto II (BD)) с использованием следующей панели моноклональных антител: CD45, CD19, CD3, CD4, CD5, CD8, TCRγδ, CD127, CD16, CD56, CD57, CD45RA, CD45R0, HLA-DR, CD25. Анализ изучаемых клеточных популяций показал увеличение абсолютного числа Т-лимфоцитов, НК-клеток и их субпопуляций, Т-хелперов (преимущественно за счет Т-клеток памяти), цитотоксических Т-лимфоцитов, регуляторных Т-клеток, TCRγδ-Т-лимфоцитов, активированных Т-лимфоцитов, повышение цитотоксического потенциала НК-клеток у пациентов с первично выявленным ХЛЛ по сравнению с показателями доноров. У пациентов на терапии ибрутинибом регистрировалась положительная динамика восстановления субпопуляционного состава Т-лимфоцитов и НК-клеток. При ХЛЛ отмечаются как количественные, так и функциональные изменения субпопуляционного состава Т-лимфоцитов и НК клеток, что свидетельствует о дисрегуляции иммунного ответа, высоком риске развития инфекций. Мониторинг иммунологических показателей при терапии ибрутинибом позволит оценить действие препарата на адаптивный иммунный ответ при ХЛЛ.
Список литературы
da Cunha-Bang, C.Simonsen j., Geisler C et al. Improved survival for patients diagnosed with chronic lymphocytic leukemia in the era of chemo-immunotherapy: a Danish population-based study of 10455 patients. Blood Cancer J. 2016; 6(11): e499.
Nosari A. Infectious Complications in Chronic Lymphocytic Leukemia. Mediterranean J. of Hematology and Infection Diseases. 2012; 4(1): www.mjhid.org ISSN 2035-3006.
Lee J.S., Dixon D., Kantarjian H., Keating M.J., Talpaz P. Prognosis of chronic lymphocytic leukemia: a multivariate regression analysis of 325 untreated patients. Blood. 1987;69: 929-36. PMid: 3814821.
Molica S. Infections in chronic lymphocytic leukemia : risks factors and impact on survival and treatment. Leuk. Lymphoma. 1994; 13: 203-14. https://doi.org/10.3109/10428199409056283 PMid:8049645.
Perkins J.G., Flynn J.M., Howard R.S., Byrd J.C. Frequency and type of serious infections n fludarabine-refractery B-cell chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma: implications for clinical trials in this patient population. Cancer. 2002; 94 (7): 2033-9.
Sudhoff T, Arning M and Schneider W. Prophylactic strategies to meet infectious complications in fludarabine-treated CLL. Leukemia. 1997; 11: suppl. 2, P38-41 – PMid:9179282
Семенова Н.Ю., Бессемельцев С.С., Ругаль В.И. Роль дефектов кроветворной и лимфоидной ниш в генезе хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2016; 9(2):176-90. https://doi.org/10.21320/2500-2139-2016-9-2-176-190
Зотина Е.Н., Малых О.В., Загоскина Т.П. Инфекционные осложнения у больных хроническим лимфолейкозом на фоне лечения алемтузумабом. Фундаментальные исследования. 2011; 9: 404-7.
Козак Д.М. Неоптерин: иммунологический маркер инфекционных осложнений у больных с хроническим лимфолейкозом. Медицина, ветеринария и фармацевтика. 2018; 4: 109-12.
Andersen M.A., Moser C.E., Lundgren J., Niemann C.U. Epidemiology of bloodstream infections in patients with chronic lymphocytic leukemia: a longitudinal nation-wide cohort study. Leukemia. 2018. Published online:13 December 2018. https://doi.org/10.1038/s41375-018-0316-5
Ponader S., Chen Sh.-Sh., Buggy J.J., Balakrishnan K., Gandhi V., Wierda W.G. еt al. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 thwarts chronic lymphocytic leukemia cell survival and tissue homing in vitro and in vivo. Blood. 2012;119(5):1182-9.
Никитин Е.А. Передача сигнала через В-клеточный рецептор: механизмы и ингибиторы. Клиническая онкогематология. 2014; 7(3): 251-63.
Nisar A. Amin, Sriram Balasubramanian, Kamlai Saiya-Cork, Kerby Shedden, Nan Hu, Sami N. Malek. Cell-intrinsic determinants of ibrutinib-induced apoptosis in Chronic Lymphocytic Leukemia. Clin. Cancer Res. 2017; 23(4):1049–59. doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-2921.
WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. International Agency for Research on Cancer.Lyon; 2008.
Бадмажапова Д.С, Гальцева И.В., Звонков Е.Е. Роль иммунологического синапса в биологии хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2018;11(4):313–8.
Исаева Н.В., Зайцева Г.А., Докшина И.А. Характеристики иммунокомпетентных клеток у больных хроническим лимфолейкозом на этапе диагностики. Медицинская иммунология. 2015; 17(6): 573-8.
Казанский Д.Б. Т-лимфоциты в развитии хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2012; 5(2): 85-95.
Hofland T, Eldering E., Arnon P. Tonino K. and S. Engaging Cytotoxic T and NK Cells for Immunotherapy in Chronic Lymphocytic Leukemia. International Journal of Molecular Science. 2019; 20: 4315. https://doi.org/10.3390/ijms20174315 www.mdpi.com/journal/ijms
Pourgheysari B., Bruton R., Parry H., Billingham L., Fegan C., Murray J., Moss P. The number of cytomegalovirus-specific CD4+ T cells is markedly expanded in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia and determines the total CD4+ T-cell repertoire. Blood. 2010; 116: 2968–74.
te Raa G.D., Pascutti M.F., Garcia-Vallejo J.J., Reinen E., Remmerswaal E.B.M., ten Berge I.J.M. et al. CMV-specific CD8+ T-cell function is not impaired in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2014; 123:717–24.
Palma M., Gentilcore G., Heimersson K., Mozaari F., Nasman-Glaser B., Young E. et al. T- cells in chronic lymphocytic leukemia display dysregulated expression of immune checkpoints and activation markers. Haematologica. 2017; 102: 562–72.
Gorgun G., Holderried T.A., Zahrieh D., Neuberg D., Gribben J.G. Chronic lymphocytic leukemia cells induce changes in gene expression of CD4 and CD8 T cells. J. Clin. Investig. 2005; 115: 1797–805.
Catakovic K., Gassner F.J.,Ratswohl C., Zaborsky N., Rebhandl S., Schubert M. et al. TIGIT expressing CD4+T cells represent a tumor-supportive T cell subset in chronic lymphocytic leukemia. Oncoimmunology. 2017; 7:e1371399.
Qiu L., Zhou Y., Yu Q., Zheng S.,Wang Z., Huang Q. Elevated levels of follicular T- helper cells and their association with therapeutic effects in patientswith chronic lymphocytic leukaemia. Immunol. Lett. 2018; 197: 15–28.
D’Arena G., Laurenti L., Minervini M.M., Deaglio S., Bonello L., De Martino L. et al. Regulatory T-cell number is increased in chronic lymphocytic leukemia patients and correlates with progressive disease. Leuk. Res. 2011; 35: 363–8.
De Matteis S., Molinari C., Abbati G., Rossi T., Napolitano R., Ghetti M. et al. Immunosuppressive Treg cells acquire the phenotype of e_ector-T cells in chronic lymphocytic leukemia patients. J. Transl. Med. 2018; 6: 172.
Piper K.P., Karanth M., Mc Larnon A., Kalk E., Khan N., Murray J. et al. Chronic lymphocytic leukaemia cells drive the global CD4+ T cell repertoire towards a regulatory phenotype and leads to the accumulation of CD4+ forkhead box P3+ T cells.. Clin. Exp. Immunol. 2011; 166: 154–63.
Beyer M., Kochanek M., Darabi K., Popov A., Jensen M., Endl E. et al. Reduced frequencies and suppressive function of CD4CCD25hi regulatory T cells in patients with chronic lymphocytic leukemia after therapy with fludarabine. Blood. 2005; 106:2018–25; PMID: 15914560. https://doi.org/10.1182/blood-2005-02-0642
Дмитриева Е.А., Никитин Е.А., Маркова Е.Е., Дмитриева Н.Ю., Птушкин В.В. Частота и факторы, предрасполагающие к инфекциям, у больных хроническим лимфолейкозом, получающих ибрутиниб. Клиническая онкогематология. 2019; 12(4): 438-48.
Solman I., Taylor M., You H., O’Brien S., Mulligan S., Byrd J. et al. Ibrutinib Treatment Improves T-Cell Proliferative Ability and Effector Function in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Patients. Blood. 2018; 132:3114. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-110848