Аннотация
Целью настоящей работы являлось исследование эффективности молекулярно-генетических тестов, основанных на идентификации полиморфизма rs4673 CYBA (c.242C>T) и определении в плазме крови уровня параоксоназы 1 (PON1) у пациенток с онкозаболеванием молочной железы (РМЖ), для прогнозирования и диагностики антрациклин-опосредованной кардиотоксичности (АОК). Проведено генотипирование rs4673 CYBA (c.242C>T) и исследование уровня PON1 в плазме крови 280 пациенток европеоидного типа с гистологически верифицированным диагнозом РМЖ, получавших комплексное лечение на базе НМИЦ онкологии. По результатам наблюдения в течении как минимум 8 месяцев были выделены две группы: группа 1 (257 человек) без диагностированных сердечно-сосудистых изменений; группа 2 (23 человека) — пациентки с подострой и ранней хронической формой АОК. Установлено, что у носителей полиморфизма rs4673 повышается вероятность развития АОК в 6,8 раз (р=0,001). В плазме крови обеих групп больных было описано повышение уровня PON1 после четвертого курса по сравнению с исходным уровнем (группа 1 — р=0,036, группа 2 — р=0,048). Содержание исследуемого фермента было выше в плазме крови пациенток с диагностированной АОК по сравнению с больными без сердечно-сосудистых осложнений как до химиотерапии (р=0,001), так и после четвертого курса (р=0,023). Тест, основанный на определении концентрации PON1 в плазме крови больных после четвертого курса химиотерапии, отличался высокими метриками качества: чувствительность — 100%, специфичность — 70,8%, площадь под ROC-кривой (AUC) — 0,825 при пороговом уровне PON1 равным 2,9 нг/мкл. Наличие генотипа Т/Т обуславливало высокий уровень PON1 в плазме крови после четвертого курса химиотерапии (p=0,012). Представленные результаты обладают практической значимостью, поскольку позволяют получить данные о риске и ранней диагностике осложнений в короткие сроки, которые в дальнейшем могут быть верифицированы с помощью клинико-инструментальных методов.
Список литературы
Bhatia S. Genetics of Anthracycline Cardiomyopathy in Cancer Survivors: JACC: CardioOncology State-of-the-Art Review. JACC CardioOncol. 2020; 2(4): 539-52.
Кит О.И., Гвалдин Д.Ю., Омельчук Е.П., Тимошкина Н.Н. Современные представления о предикторах и биомаркерах ранней диагностики антрациклин-опосредованной кардиотоксичности (обзор литературы). Клиническая лабораторная диагностика. 2020; 65(3): 141-8.
Schneider B.P., Shen F., Gardner L, Radovich M., Li L., Miller K.D. et al. Genome-Wide Association Study for Anthracycline-Induced Congestive Heart Failure. Clin. Cancer Res. 2017; 23(1): 43-51.
Reichwagen A., Ziepert M., Kreuz M., Gödtel-Armbrust U., Rixecker T., Poeschel V. et al. Association of NADPH oxidase polymorphisms with anthracycline-induced cardiotoxicity in the RICOVER-60 trial of patients with aggressive CD20(+) B-cell lymphoma. Pharmacogenomics. 2015; 16(4): 361-72.
Demissei B.G., Hubbard R.A., Zhang L., Smith A.M., Sheline K., McDonald C. et al. Changes in Cardiovascular Biomarkers With Breast Cancer Therapy and Associations With Cardiac Dysfunction. J. Am. Heart. Assoc. 2020; 9(2): e014708.
Putt M., Hahn V.S., Januzzi J.L., Sawaya H., Sebag I.A., Plana J.C. et al. Longitudinal Changes in Multiple Biomarkers Are Associated with Cardiotoxicity in Breast Cancer Patients Treated with Doxorubicin, Taxanes, and Trastuzumab. Clin. Chem. 2015; 61(9): 1164-72.
Buniello A., MacArthur J.A.L., Cerezo M., Harris L.W., Hayhurst J., Malangone C. et al. The NHGRI-EBI GWAS Catalog of published genome-wide association studies, targeted arrays and summary statistics 2019. Nucleic Acids Res. 2019; 47(D1): D1005-D1012.
Whirl-Carrillo M., McDonagh E.M., Hebert J.M., Gong L., Sangkuhl K., Thorn C.F. et al. Pharmacogenomics knowledge for personalized medicine. Clin. Pharmacol. Ther. 2012; 92(4): 414-7.
González J.R., Armengol L., Solé X., Guinó E., Mercader J.M., Estivill X. et al. SNPassoc: an R package to perform whole genome association studies. Bioinformatics. 2007; 23(5): 644-5.
Robin X., Turck N., Hainard A., Tiberti N., Lisacek F., Sanchez J.C. et al. pROC: an open-source package for R and S+ to analyze and compare ROC curves. BMC Bioinformatics. 2011; 12: 77.
Cappetta D., De Angelis A., Sapio L., Prezioso L., Illiano M., Quaini F. et al. Oxidative Stress and Cellular Response to Doxorubicin: A Common Factor in the Complex Milieu of Anthracycline Cardiotoxicity. Oxid. Med. Cell. Longev. 2017; 2017: 1521020.
Skonieczna M., Hejmo T., Poterala-Hejmo A., Cieslar-Pobuda A., Buldak R.J. NADPH Oxidases: Insights into Selected Functions and Mechanisms of Action in Cancer and Stem Cells. Oxid. Med. Cell. Longev. 2017; 2017: 9420539.
Panday A., Sahoo M.K., Osorio D., Batra S. NADPH oxidases: an overview from structure to innate immunity-associated pathologies. Cell. Mol. Immunol. 2015; 12(1): 5-23.
Songbo M., Lang H., Xinyong C., Bin X., Ping Z., Liang S. Oxidative stress injury in doxorubicin-induced cardiotoxicity. Toxicol. Lett. 2019; 307: 41-8.
Sorce S., Stocker R., Seredenina T., Holmdahl R., Aguzzi A., Chio A. et al. NADPH oxidases as drug targets and biomarkers in neurodegenerative diseases: What is the evidence? Free Radic. Biol. Med. 2017; 112: 387-96.
Mazaheri M., Karimian M., Behjati M., Raygan F., Hosseinzadeh Colagar A. Association analysis of rs1049255 and rs4673 transitions in p22phox gene with coronary artery disease: A case-control study and a computational analysis. Ir. J. Med. Sci. 2017; 186(4): 921-8.
Wojnowski L., Kulle B., Schirmer M., Schlüter G., Schmidt A., Rosenberger A. et al. NAD(P)H oxidase and multidrug resistance protein genetic polymorphisms are associated with doxorubicin-induced cardiotoxicity. Circulation. 2005; 112(24): 3754-62.
Li Y.Y., Gong G., Geng H.Y., Qian Y. p22phox C242T gene polymorphism and overt diabetic nephropathy: a meta-analysis of 1,452 participants. Korean J. Intern. Med. 2017; 32(6): 1045-52.
Rossi D., Rasi S., Franceschetti S., Capello D., Castelli A., De Paoli L. et al. Analysis of the host pharmacogenetic background for prediction of outcome and toxicity in diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP21. Leukemia. 2009; 23(6): 1118-26.
Боровкова Е.И., Антипова Н.В., Корнеенко Т.В., Шахпаронов М.И., Боровков И.М. Параоксоназа: универсальный фактор антиоксидантной защиты организма человека. Вестник РАМН. 2017; 72(1): 5–10.
Taler-Verčič A., Goličnik M., Bavec A. The Structure and Function of Paraoxonase-1 and Its Comparison to Paraoxonase-2 and -3. Molecules. 2020; 25(24): 5980.
Shokri Y., Variji A., Nosrati M., Khonakdar-Tarsi A., Kianmehr A., Kashi Z. et al. Importance of paraoxonase 1 (PON1) as an antioxidant and antiatherogenic enzyme in the cardiovascular complications of type 2 diabetes: Genotypic and phenotypic evaluation. Diabetes Res. Clin. Pract. 2020; 161: 108067.
Ponce-Ruiz N., Murillo-González F.E., Rojas-García A.E., Mackness M., Bernal-Hernández Y.Y., Barrón-Vivanco B.S. et al. Transcriptional regulation of human Paraoxonase 1 by nuclear receptors. Chem. Biol. Interact. 2017; 268: 77-84.
Kovac S., Angelova P.R., Holmström K.M., Zhang Y., Dinkova-Kostova A.T., Abramov A.Y. Nrf2 regulates ROS production by mitochondria and NADPH oxidase. Biochim. Biophys. Acta. 2015; 1850(4): 794-801.
Duan J., Gao S., Tu S., Lenahan C., Shao A., Sheng J. Pathophysiology and Therapeutic Potential of NADPH Oxidases in Ischemic Stroke-Induced Oxidative Stress. Oxid. Med. Cell. Longev. 2021; 2021: 6631805.
Trapani D., Zagami P., Nicolò E., Pravettoni G., Curigliano G. Management of Cardiac Toxicity Induced by Chemotherapy. J. Clin. Med. 2020; 9(9): 2885.
Kasprzak M.P., Olasińska-Wiśniewska A., Gryszczyńska B., Budzyń M., Lesiak M., Trojnarska O. et al. Changes in the Nrf2/Keap1 Ratio and PON1 Concentration in Plasma of Patients Undergoing the Left Main Coronary Artery Stenting. Oxid. Med. Cell. Longev. 2020; 2020: 8249729.