АНАЛИЗ СПЕКТРА МУТАЦИЙ В ГЕНЕ ATP7B С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МАССОВОГО ПАРАЛЛЕЛЬНОГО СЕКВЕНИРОВАНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С БОЛЕЗНЬЮ ВИЛЬСОНА-КОНОВАЛОВА

Аннотация

Целью работы являлся поиск мутаций в гене ATP7B с помощью массового параллельного секвенирования у пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова в Томской области. Молекулярно-генетический анализ проводили у 42 пациентов в возрасте от 1 года до 33 лет с подозрением на болезнь Вильсона-Коновалова. Обогащение интересуемых регионов генома проводили с помощью ПЦР длинных фрагментов. Для подготовки ДНК библиотек был использован набор Nextera DNA Flex (Illumina, США). Секвенирование проводилось на приборе Illumina MiSeq (Illumina, США). В результате проведенной работы выявлено 9 патогенных вариантов. Все выявленные варианты были ранее описаны в литературе и встречались у пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова. Были выявлены 5 миссенс-мутаций, 1 мутация сайта сплайсинга и 3 мутации со сдвигом рамки считывания. Чаще всего у пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова в Томской области встречался вариант c.3207C>A, данный вариант является наиболее распространенным как в Российской Федерации, так и в других европейских популяциях. Кроме того, был обнаружен патогенетически значимый вариант c.3036dupC, который, вероятно является эндемичным для России. Выявленный спектр и частота мутаций в целом совпадают с мутациями, выявленными в европейских популяциях. При этом в результате проведенной работы идентифицирован вариант нуклеотидной последовательности в гене ATP7B, эндемичный для России.

Об авторах

Список литературы

Асанов А.Ю., Соколов А.А., Волгина С.Я, Горячева Л.Г., Густов А.В., Иванова-Смоленская И.А. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Вильсона-Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация). СПб: Литография СПб; 2015

Rodriguez-Castro K.I., Hevia-Urrutia F.J., Sturniolo G.C. Wilson’s disease: A review of what we have learned. World J. Hepatol. 2015 Dec 18; 7(29): 2859-70. https://doi.org/10.4254/wjh.v7.i29.2859

Cocoş R., Şendroiu A., Schipor S., Bohîlţea L.C., Şendroiu I., Raicu F. Genotype-Phenotype Correlations in a Mountain Population Community with High Prevalence of Wilson’s Disease: Genetic and Clinical Homogeneity. PLoS ONE. 2014; 9(6): e98520. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0098520

Баязутдинова Г.М., Щагина О.А., Поляков А.В. Мутация с.3207C>A гена ATP7B — наиболее частая причина гепатолентикулярной дегенерации в России: частота и причина распространения. Медицинская генетика. 2018; 17(4): 25-30.

Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., Коновалов Ф.А., Масленников А.В., Степанов В.А. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019; 18(2): 3-23.

Баязутдинова Г.М., Щагина О.А., Карунас А.С., Вялова Н.В., Соколов А.А., Поляков А.В. Спектр мутаций в гене ATP7B у российских больных с болезнью Вильсона-Коновалова. Генетика. 2019; 55(12): 1433-41.

Rodriguez-Granillo A., Sedlak E., Wittung-Stafshede P. Stability and ATP Binding of the Nucleotide-binding Domain of the Wilson Disease Protein: Effect of the Common H1069Q Mutation. Journal of Molecular Biology. 2008; 383(5): 1097-1111. https://doi.org/10.1016/j.jmb.2008.07.065

Mariya S. Balashova, Inna G. Tuluzanovskaya, Oleg S. Glotov, Andrey S. Glotov, Yury A. Barbitoff, Mikhail A. Fedyakov et al. The spectrum of pathogenic variants of the ATP7B gene in Wilson disease in the Russian Federation. Journal of Trace Elements in Medicine and Biology. 2020; 59: 126420. ISSN 0946-672X. https://doi.org/10.1016/j.jtemb.2019.126420

de Bie P., van de Sluis B., Burstein E. et al. Distinct Wilson’s disease mutations in ATP7B are associated with enhanced binding to COMMD1 and reduced stability of ATP7B. Gastroenterology. 2007; 133(4): 1316-26. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2007.07.020

Luoma L.M., Deeb T.M., Macintyre G., Cox D.W. Functional analysis of mutations in the ATP loop of the Wilson disease copper transporter, ATP7B. Hum. Mutat. 2010; 31(5): 569-77. https://doi.org/10.1002/humu.21228 PMID: 20333758.

Ключевые слова