РОЛЬ АУТОФАГИИ В РЕГУЛЯЦИИ НЕЙРОВОСПАЛЕНИЯ ПРИ ОСТРОМ ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Аннотация

Постишемическое нейровоспаление является критическим патофизиологическим процессом в рамках всей схемы церебральной ишемии, охватывающей раннее повреждение и период восстановления тканей. Оно характеризуется микроглиальной и астроглиальной активацией с повышенной экспрессией медиаторов воспаления и сопровождается нарушениями врожденного и адаптивного иммунного ответа. При остром ишемическом инсульте (ИИ) нейровоспаление обусловлено ответом резидентных иммунных клеток микроглии и инфильтрирующих мозговую ткань периферических иммунокомпетентных клеток, которые проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в очаг поражения. Новейшие исследования показали, что воспаление, опосредованное NLRP3-инфламмасомой, имеющее фундаментальное значение в воспалительном ответе врожденного иммунитета, задействовано в гибели нейронов и глиальных клеток при остром ИИ. В обзоре представлены основные механизмы активации NLRP3-опосредованного воспаления при остром ИИ, приводящие к образованию активной формы каспазы-1 и высвобождению провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-18, участвующих в инициации и прогрессировании воспалительных реакций в паренхиме головного мозга. Обобщены данные литературы о роли аутофагии в ингибировании острого постишемического нейровоспаления. Установлено, что аутофагия играет важную роль в регуляции врожденного и адаптивного иммунитета, участвует в поддержании иммунологической аутотолерантности, контролирует воспалительные реакции. Показано, что аутофагия может подавлять активацию нейровоспаления через широкий спектр белков семейства Atg (autophagy-related proteins), регулирующих аутофагию. Рассмотрена роль аутофагии, как негативного регулятора NLRP3-опосредованного воспаления при остром ИИ. Приведены данные об участии аутофагических белков Beclin-1, LC3 и р62 в подавлении NLRP3-воспаления за счет индукции базовой митофагии. Отмечены перспективы модулирования аутофагии, направленного на подавление постишемического нейровоспаления, в том числе за счет ингибирования активации NLRP3-инфламмасомы. При подготовке обзора использовались источники литературы, полученные из международных и отечественных баз данных: Scopus, Web of Science, Springer, РИНЦ.

Об авторах

Список литературы

Константинова Е.В., Кочетов А.Г., Шостак Н.А., Шурдумова М.Х., Еремин И.И., Лянг О.В., Скворцова В.И. Особенности иммунного ответа и воспалительной реакции при атеротромботическом инсульте и инфаркте миокарда. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2015; 115(12): 48-53.

Хасанова Д.Р., Данилова В.И., ред. Инсульт. Современные подходы диагностики, лечения, и профилактики: методические рекомендации. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2019.

Кулеш А.А., Дробаха В.Е., Некрасова И.В., Куклина Е.М., Шестаков В.В. Нейровоспалительные, нейродегенеративные и структурные церебральные маркеры основных клинических вариантов постинсультных когнитивных нарушений в остром периоде ишемического инсульта. Вестник РАМН. 2016; 71(4): 304-12.

Баранова Е.В. Маркеры воспаления у больных с различными типами мозговых инсультов. Международный неврологический журнал. 2014; 5(67): 45-8.

Иванов Е.В., Гаврилова С.А., Кошелев В.Б. Механизмы развития острого ишемического повреждения головного мозга: клинические и экспериментальные возможности его коррекции. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2021; 20(2): 5-19. https://doi.org/10.24884/1682-6655-2021-20-2-5-19

Tuttolomondo A., Maida C., Pinto A. Inflammation and Inflammatory Cell Recruitment in Acute Cerebrovascular Diseases. Curr. Immunol Rev. 2015; 11(1): 24-32.

Tsygan N.V., Trashkov A.P., Litvinenko I.V., Yakovleva V.A., Ryabtsev A.V., Andrey G. Vasiliev A.G. and Churilov L.P. Autoimmunity in acute ischemic stroke and the role of blood-brain barrier: the dark side or the light one? Front. Med. 2019; 13: 420-6.

Баринов Э.Ф., Евтушенко С.К., Максименко Т.Л., Баринова М.Э., Твердохлеб Т.А., Евтушенко И.С. Механизмы регуляции воспаления в ишемизированном мозге (научный обзор). Международный неврологический журнал. 2013; 8(62): 13-21

Obermeier B., Daneman R., Ransohoff R.M. Development, maintenance and disruption of the blood-brain barrier. Nature Medicine. 2013; 19: 1584-96.

Mo Y., Sun Y.Y., Liu K.Y. Autophagy and inflammation in ischemic stroke. Neural. Regen. Res. 2020; 15(8): 1388-96. https://doi.org/10.4103/1673-5374.274331

Schiller M., Bekeredjian-Ding I., Heyder P., Blank N., Ho A.D., Lorenz H.M. Autoantigens are translocated into small apoptotic bodies during early stages of apoptosis. Cell Death Differ. 2008; 15(1): 183-1.

Shi F., Dong Z., Li H., Liu X., Liu H., Dong R. MicroRNA-137 protects neurons against ischemia/reperfusion injury through regulation of the Notch signaling pathway. Experimental Cell Research. 2017; 352(1): 1-8. https://doi.org/10.1016/j.yexcr.2017.01.015

Gao L., Dong Q., Song Z., Shen F., Shi J., Li Y. NLRP3 inflammasome: a promising target in ischemic stroke. Inflammation Research. 2017; 66: 17-24.

Hou Y., Wang Y., He Q., Li L., Xie H., Zhao Y. et al. Nrf2 inhibits NLRP3 inflammasome activation through regulating Trx1/TXNIP complex in cerebral ischemia reperfusion injury. Behav. Brain. Res. 2018; 336: 32-9. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2017.06.027

Oslowski C. M., Hara T. O., Sullivan-Murphy B., Kanekura K., Lu S., Hara M. et al. Thioredoxin-interacting protein mediates ER stress-induced β cell death through initiation of the inflammasome. Cell Metab. 2012; 16(2): 265-73.

Deretic V. Multiple regulatory and effector roles of autophagy in immunity. Current Opinion in Immunology. 2009; 21(1): 53-62.

Pierzynowska K., Gaffke L., Zuzanna Cyske Z., Puchalski M., Rintz E., Bartkowski M. et al. Autophagy stimulation as a promising approach in treatment of neurodegenerative diseases. Metabolic Brain Disease. 2018; 33: 989-1008. https://doi.org/10.1007/s11011-018-0214-6

Sun Q., Fan J., Billiar T.R. and Scott M.J. Inflammasome and Autophagy Regulation: A Two-way Street. Mol. Med. 2017; 23: 188-95.

Zhou K., Shi L., Wang Y., Chen S. and Zhang J. Recent Advances of the NLRP3 Inflammasome in Central Nervous System Disorders. Journal of Immunology Research. 2016; 2016(8): 1-9. https://doi.org/10.1155/2016/9238290

Lepelley A., Ghosh S. Clean Up after Yourself. Molecular Cell. 2016; 61: 644-5.

Minassian B.A., Kalimo H. Autophagy in neuropathology. Acta Neuropathologica. 2015; 129(3): 333-5. https://doi.org/10.1007/s00401-015-1396-1

Nalamolu K.R., Smith N.J., Chelluboina B., Klopfenstein J.D., Pinson D.M., Wang D.Z. et al. Prevention of the Severity of Post-ischemic Inflammation and Brain Damage by Simultaneous Knockdown of Toll-like Receptors 2 and 4. Neuroscience. 2018; 289: 82-91.

Lopes-Pinheiro M.A., Kooij G., Mizee M.R., Kamermans A., Enzmannb G., Lyck R. et al. Immune cell trafficking across the barriers of the central nervous system in multiple sclerosis and stroke. Biochimica et Biophysica Acta. 2016: 1862(3): 461-7.

Jin W.N., Gonzales R., Feng Y., Wood K., Chai Z., Dong J.F. et al. Brain Ischemia Induces Diversified Neuroantigen-Specific T-Cell Responses That Exacerbate Brain Injury. Stroke. 2018; 49(6): 1471-8.

Gill D., Veltkamp R. Dynamics of T cell responses after stroke. Current Opinion in Pharmacology. 2016; 26: 26-32.

Becker K. Autoimmune Responses to Brain Following Stroke. Transl. Stroke Res. 2012; 3(3): 310-7.

Wang Z.K., Xue L., Wang T., Wang X.J., Su Z.Q. Infiltration of invariant natural killer T cells occur and accelerate brain infarction in permanent ischemic stroke in mice. Neuroscience Letter. 2016; (633): 62-8.

Kamel H., Iadecola C. Brain-Immune Interactions and Ischemic Stroke: Clinical Implications. Arch. Neurol. 2012; 69(5): 576-81.

Shukla V., Shakya A.K., Perez-Pinzon M.A. and Dave K.R. Cerebral ischemic damage in diabetes: an inflammatory perspective. Journal of Neuroinflammation. 2017; 14(21): 1-22. https://doi.org/10.1186/s12974-016-0774-5

Gong, Z., Pan, J., Shen, Q., Li M. and Peng Y. Mitochondrial dysfunction induces NLRP3 inflammasome activation during cerebral ischemia/reperfusion injury. Journal of Neuroinflammation. 2018; 15(242): 1-17. https://doi.org/10.1186/s12974-018-1282-6

Liu T., Tang Q., Liu K., Xie W., Liu X., Wang H. et al. TRIM11 Suppresses AIM2 Inflammasome by Degrading AIM2 via p62-Dependent Selective Autophagy. Cell Reports. 2016; (16): 1988-2002.

Hong P., Gu R., Li F., Xiong X.X., Liang W.B., You Z.J., Zhang H.F. NLRP3 inflammasome as a potential treatment in ischemic stroke concomitant with diabetes. J. of Neuroinflammation. 2019; 16(121): 1-13. https://doi.org/10.1186/s12974-019-1498-0

Zhong Z., Umemura A., Sanchez-Lopez E., Liang S., Shalapour S., Wong J. et al. NF-kB Restricts Inflammasome Activation via Elimination of Damaged Mitochondria. Cell. 2016; 164: 896-910.

Zhao J., Mou Y., Bernstock J.D., Klimanis D., Wang S., Spatz M., et al. Synthetic Oligodeoxynucleotides Containing Multiple Telemeric TTAGGG Motifs Suppress Inflammasome Activity in Macrophages Subjected to Oxygen and Glucose Deprivation and Reduce Ischemic Brain Injury in Stroke-Prone Spontaneously Hypertensive Rats. PLoS ONE. 2015; 10(10): e0140772. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0140772

Cordero M.D., De Miguel M., Moreno Fernández A.M., López I.C., Maraver J.G., Cotán D. et al. Mitochondrial dysfunction and mitophagy activation in blood mononuclear cells of fibromyalgia patients: implications in the pathogenesis of the disease. Arthritis Research and Therapy. 2010; 12(R17): 1-11. https://doi.org/10.1186/ar2918

Guan R., Zou W., Dai X., Yu X., Liu H., Chen O., Teng W. Mitophagy, a potential therapeutic target for stroke. Journal of Biomedical Science. 2018; 25(87): 1-16. https://doi.org/10.1186/s12929-018-0487-4

Tang Y.C., Hong-Xia Tian H.X., Yi T. and Chen H.B. The critical roles of mitophagy in cerebral ischemia. Protein Cell. 2016; 7(10): 699-713.

Goodall M.L., Fitzwalter B.E., Zahedi S., Wu M., Rodriguez D., Mulcahy-Levy J.M. et al. The Autophagy Machinery Controls Cell Death Switching between Apoptosis and Necroptosis. Developmental Cell. 2016; (37): 337-49.

Nikoletopoulou V., Markaki M., Palikaras K., Tavernarakis N. Crosstalk between apoptosis, necrosis and autophagy. Biochimica et Biophysica Acta. 2013; 1833(12): 3448-59. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2013.06.001

Chen Y., Chang C., Chen H., Hsieh C.-W., Tang K.-T., Yang M.-C. et al. Association between autophagy and inflammation in patients with rheumatoid arthritis receiving biologic therapy. Arthritis Research and Therapy. 2018; 20(268): 1-11. https://doi.org/10.1186/s13075-018-1763-0

Clarke A.J., Ellinghaus U., Cortini A., Stranks A., Simon A.K. Botto M. et al. Autophagy is activated in systemic lupus erythematosus and required for plasmablast development. Ann. Rheum. Dis. 2015; 74: 912-20.

Liu J.N., Suh D.H., Trinh H.K., Chwae Y.J., Park H.S., Shin Y.S. The role of autophagy in allergic inflammation: a new target for severe asthma. Exp. Mol. Med. 2016; 48(7): e243. https://doi.org/10.1038/emm.2016.38

Parzych K.R., Klionsky D.J. An overview of autophagy: morphology, mechanism, and regulation. Antioxid Redox Signa. 2014; (20): 460-73.

Hundeshagen P., Hamacher-Brady A., Eils R. and Brady N.R. Concurrent detection of autolysosome formation and lysosomal degradation by flow cytometry in a high-content screen for inducers of autophagy. BMC Biology. 2011; 9(38): 1-15. https://doi.org/10.1186/1741-7007-9-38

Lee Y-K. and Lee J-A. Role of the mammalian ATG8/LC3 family in autophagy: differential and compensatory roles in the spatiotemporal regulation of autophagy. BMB Reporst. 2016; 49(8): 424-30.

Xia F., Deng C., Jiang Y., Qu Y., Deng J., Cai Z., et al. IL4 (interleukin-4) induces autophagy in B cells leading to exacerbated asthma. Autophagy. 2018; 14: 450-64.

Whang M.I., Tavares R.M., Benjamin D.I., Kattah M.G., Advincula R., Nomura D.K. et al. The ubiquitin binding protein TAX1BP1 mediates autophagosome induction and the metabolic transition of activated T cells. Immunity. 2017; (46): 405-20.

Willinger T, Flavell R.A. Canonical autophagy dependent on the class III phosphoinositide-3 kinase Vps34 is required for naive T-cell homeostasis. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2012; (109): 8670-5.

Zhang Y., Morgan M.J., Chen K., Choksi S., Liu Z.G. Induction of autophagy is essential for monocyte-macrophage differentiation. Blood. 2012; (119): 2895-2905.

Nakagawa I., Amano A., Mizushima N., Yamamoto A., Yamaguchi H., Kamimoto T. et al. Autophagy Defends Cells Against Invading Group A Streptococcus. Science. 2004; 306(5698): 1037-40.

Di Y., He Y., Zhao T., Huang X., Wu K.W., Liu S.H. et al. Methylene Blue Reduces Acute Cerebral Ischemic Injury via the Induction of Mitophagy. Mol. Med. 2015; 21: 420-9.

Zhang X., Yuan Y., Jiang L., Zhang J., Gao J., Shen Z. et al. Endoplasmic reticulum stress induced by tunicamycin and thapsigargin protects against transient ischemic brain injury: involvement of PARK2-dependent mitophagy. Autophagy. 2014; (10): 1801-13.

Bjorkoy G., Lamark T., Brech A., Outzen H., Perander M., Øvervatn A. et al. 62/SQSTM1 forms protein aggregates degraded by autophagy and has a protective effect on huntingtin-induced cell death. J. Cell. Biol. 2005; 171(4): 603-14.

Lu N., Li X., Tan R., An J., Cai Z., Hu X. et al. HIF-1α/Beclin1-Mediated Autophagy Is Involved in Neuroprotection Induced by Hypoxic Preconditioning. J. Mol. Neurosci. 2018; 66(2): 238-50. https://doi.org/10.1007/s12031-018-1162-7

Ключевые слова