Аннотация
Фактор роста соединительной ткани (CTGF) и трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) являются медиатора-ми карциноид-ассоциированного фиброза при нейроэндокринных опухолях (НЭО). Исследование факторов роста в крови больных НЭО дает возможность оценить их связь с клиническими и морфологическими особенностями опухолей. Про-вели сравнительный анализ концентрации CTGF и TGF-β1 в сыворотке крови больных НЭО и у практически здоровых людей. Обследовали 64 больных НЭО различных локализаций (23 больных – поджелудочная железа, 20 – тонкая кишка, 10 – легкие, 6 – толстая кишка, 5 – НЭО из не выявленного первичного очага), при этом у 42 пациентов были обнаружены признаки карциноидного синдрома, у 16 больных, по данным эхокардиографии, установлена карциноидная болезнь сердца (КБС). В группу контроля вошли 20 практически здоровых людей. Иммуноферментный анализ проводили на полуавто-матическом анализаторе BEP 2000 Advance (Siemens) c использованием стандартизованных наборов: Human connective tissue growth factor (CTGF) ELISA Kit (Avisera Bioscience, Inc) и Human TGF beta1 ELISA Kit (Bender MedSystems GmbH). Показано, что частота обнаружения CTGF в сыворотке крови была наиболее высокой у пациентов с карциноидным синдромом, осложненным КБС (37,5%), с превышением, более чем в 3 раза фактора роста у больных с карциноидным синдромом, но без признаков кардиофиброза (11,5%). В то же время у всех пациентов без карциноидного синдрома, а также у практически здоровых людей фактор роста не выявлялся. Для TGF-β1 получено статистически значимое (p<0,05) превышение медианы концентрации в сыворотке крови больных НЭО со степенью злокачественности Grade 3 (32,9 пг/мл) по сравнению с медианами при Grade 1 (22,0 пг/мл) и Grade 2 (24,6 пг/мл), а также в группе контроля (24,5 пг/мл). Выявлена связь CTGF с развитием опухоль-ассоциированного кардиофиброза. Показано, что концентрация TGF-β1 связана со степенью злокачественности НЭО.
Список литературы
1. Oberg K. Circulating biomarkers in gastroenteropancreaticneuroendocrine tumours. Endocr. Relat. Cancer. 2011; 18(1):17–25.
2. Aluri V., Dilon J.S. Biochemical testing in neuroendocrine tumors.Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2017; 46(3):669–77.
3. Hofland J., Kaltsas G., de Herder W.W. Advances in the Diagno-sis and Management of Well-Differentiated Neuroendocrine Neoplasms. Endocr. Rev. 2020; 41(2):371–403.
4. Ciobanu O.A., Martin S., Fica S. Perspectives on the diagnostic,predictive and prognostic markers of neuroendocrine neoplasms(Review). Exp. Ther. Med. 2021; 22(6):1479.
5. Lyubimova N.V., Timofeev Yu.S., Churikova T.K., Kuzminov A.E.,Kushlinskii N.E. Significance of chromogranin A in the diagnosis and prognosis of neuroendocrine tumors. Meditsinskiy alfavit. 2019; 17(2):19–22. (in Russian)
6. Kalligeros M., Diamantopoulos L., Toumpanakis C. Biomarkers in Small Intestine NETs and Carcinoid Heart Disease: A Comprehensive Review. Biology (Basel). 2021; 10(10):950.
7. Fanciulli G., Ruggeri R.M., Grossrubatscher E., Calzo F.L., Wood T.D., Faggiano A. et al. A. Serotonin pathway in carcinoid syndrome: Clinical, diagnostic, prognostic and therapeutic implications. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2020; 21(4):599–612.
8. Laskaratos F.M., Rombouts K., Caplin M., Toumpanakis C., Thirlwell C., Mandair D. Neuroendocrine tumors and fibrosis: An unsolved mystery? Cancer. 2017; 123(24):4770–90.
9. Jin C., Sharma A.N., Thevakumar B., Majid M.A., Chalaby S., Takahashi N. et al. Carcinoid Heart Disease: Pathophysiology, Pathology, Clinical Manifestations, and Management. Cardiology. 2021; 146(1):65–73.
10. Jacobson A., Cunningham J.L. Connective tissue growth factor in tumor pathogenesis. Fibrogenesis Tissue Repair. 2012; 5(1):S8.
11. Dendooven A., Gerritsen K.G., Nguyen T.Q., Kok R.J., Goldschmeding R. Connective tissue growth factor (CTGF/CCN2) ELISA: a novel tool for monitoring fibrosis. Biomarkers. 2011; 16(4):289–301.
12. Gerritsen K.G., Falke L.L., van Vuuren S.H., Leeuwis J.W., Broekhuizen R., Nguyen T.Q. et al. Plasma CTGF is independently related to an increased risk of cardiovascular events and mortality
in patients with atherosclerotic disease: the SMART study. Growth Factors. 2016; 34(3-4):149–58.
13. Kidd M., Modlin I., Shapiro M., Camp R., Mane S., Usinger W. et al. CTGF, intestinal stellate cells and carcinoid fibrogenesis. World J. Gastroenterol. 2007; 13(39):5208-16.
14. Bergestuen D.S., Gravning J., Haugaa K.H., Sahakyan L.G., Aakhus S., Thiis-Evensen E. et al. Plasma CCN2/connective tissue growth factor is associated with right ventricular dysfunction in patients with neuroendocrine tumors. BMC Cancer. 2010; 10:6.
15. Dorn L.E., Petrosino J.M., Wright P., Accornero F. CTGF/CCN2 is an autocrine regulator of cardiac fibrosis. J. Mol. Cell. Cardiol. 2018; 121:205–11.
16. Modlin I.M., Shapiro M.D., Kidd M. Carcinoid tumors and fibrosis: an association with no explanation. Am. J. Gastroenterol. 2004; 99(12):2466–78.
17. Koumarianou A., Alexandraki K.I., Wallin G., Kaltsas G., Daskalakis K. Pathogenesis and Clinical Management of Mesenteric Fibrosis in Small Intestinal Neuroendocine Neoplasms: A Systematic Review. J. Clin. Med. 2020; 9(6):1777.
18. Spoladore R., Falasconi G., Fiore G., Di Maio S., Preda A., Slavich M. et al. Cardiac fibrosis: emerging agents in preclinical and clinical development. Exp. Opin. Invest. Drugs. 2021; 30(2):153–66.
19. Waltenberger J., Lundin L., Oberg K., Wilander E., Miyazono K., Heldin C.H. et al. Involvement of transforming growth factor-beta in the formation of fibrotic lesions in carcinoid heart disease. Am. J. Pathol. 1993; 142(1):71–8.
20. Zuetenhorst J.M., Bonfrer J.M., Korse C.M., Bakker R., van Tinteren H., Taal B.G. Carcinoid heart disease: the role of urinary 5-hydroxyindoleacetic acid excretion and plasma levels of atrial
natriuretic peptide, transforming growth factor-beta and fibroblast growth factor. Cancer. 2003; 97(7):1609–15.
21. Udelnow A., Jechorek D., Wex C., Klose S., Pech M., Reinhold A. et al. Possible role of TGF β1 in inflammatory pseudotumor associated with multiple neuroendocrine tumors of the small intestine. Pathol. Res. Pract. 2015; 211(10):805–9.