Аннотация
Актуальность. В настоящее время прилагаются значительные усилия для определения клеточных, молекулярных, электрофизиологических изменений, лежащих в основе возникновения и поддержания фибрилляции предсердий (ФП). Некоторые
молекулярные биомаркеры отражают различные патогенетические аспекты развития и прогрессирования ФП. Однако не
установлено, обладают ли они прогностической ценностью в отношении прогрессирования ФП и какую роль играют биомаркеры актин–миозинового взаимодействия в развитии ФП.
Цель работы — изучить сывороточное содержание биомаркеров CAMK2α, СMLC-1, TRPC6, Тропомозин I и MLCK у пациентов в зависимости от формы ФП.
Материал и методы. Включены 38 пациентов с идиопатической ФП в возрасте 41,7±9,3 лет, госпитализированных для
проведения интервенционного лечения ФП. В зависимости от формы ФП пациенты были разделены на группы: 1 – длительно персистирующая, 2 – персистирующая и 3 – пароксизмальная ФП. В группу сравнения вошли 12 условно здоровых лиц, не
имеющие на момент исследования нарушений ритма сердца и органических заболеваний со стороны сердечно-сосудистой
системы. Межгрупповых различий по возрасту и полу выявлено не было. Определение биомаркеров выполняли в сыворотке
крови методом количественного твердофазного иммуноферментного анализа.
Результаты. В группах 1 и 2 увеличение длительности периода заболевания было ассоциировано с повышением концентрации CAMK2α, Трпм I, СMLC-1 и MLCК. Содержание CAMK2α и MLCК в группе 1 было ниже по сравнению с группой 3
(р<0,05). Уровень Трпм I в группе 3 был значимо выше, чем в группах 1 и 2. Во всех группах между изучаемыми биомаркерами
выявлены сильные позитивные корреляционные взаимосвязи. Вне зависимости от формы ФП сывороточные уровни биомаркеров CAMK2α, Трпм I, MLCK и СMLC-1 были снижены по сравнению с группой сравнения. По данным ROC-анализа
концентрации CAMK2a ≤7,23 нг/мл (AUC=0,75; p=0,005), Trpm I ≤74,61 нг/мл (AUC=0,78; p=0,001), CMLC-1 ≤10,03 нг/мл
(AUC=0,72; p=0,016), MLCK ≤6,18 нг/мл (AUC=0,77; p=0,001) были идентифицированы как маркеры, ассоциированные с
непароксизмальной формой ФП. Результаты многомерного логистического регрессионного анализа показали, что размер
левого предсердия (ОШ 1,25; 95% ДИ: 0,02–-0,84; р=0,023) и экспрессия CMLC-1 (ОШ 0,73; 95% ДИ: 0,03–0,61; р=0,031)
были независимыми факторами, связанными с клинической формой ФП.
Заключение. Получены новые данные о биомаркерах CAMK2α, Трпм I, MLCK, СMLC-1 и TRPC6 у пациентов с ФП. Выявлены
особенности сывороточного содержания биомаркеров в зависимости от формы и длительности ФП. Показаны значимые
отличия уровней CAMK2α, тропомиозина I и MLCK у пациентов с различными формами ФП. Результаты проведенного исследования вносят вклад в изучение молекулярно-клеточных механизмов развития и прогрессирования ФП.
Annotation
Today, significant efforts are being make to determine the cellular, molecular, and electrophysiological changes underlying the occurrence and maintenance of atrial fibrillation (AF). Some molecular biomarkers reflect various pathogenetic aspects of the development
and progression of AF. However, it has not been established whether they have predictive value regarding the progression of AF and
what role biomarkers of actin-myosin interaction play in the development of AF.
Aim. To study the serum levels of biomarkers CAMK2α, CMLC-1, TRPC6, Trpm I and MLCK in patients depending on the form of AF.
Material and methods. The study included 38 patients with idiopathic AF aged 41.7±9.3 years who was hospitalized for interventional
treatment of AF. Depending on the form of AF, patients were divided into groups: 1 – long-term persistent, 2 – persistent and 3 – paroxysmal AF. The comparison group included 12 healthy volunteers who did not have cardiac arrhythmias and organic diseases of the
cardiovascular system. There were no intergroup differences in age and gender. Biomarkers were determined in the blood serum by
quantitative solid-phase enzyme immunoassay.
Results. In groups 1 and 2, an increase in the duration of the disease period was associated with an increase in the concentrations of
CAMK2α, Trpm I, CMLC-1 and MLCK. The content of CAMK2α and MLCK in 1st group before RFA was lower compared to group 3
(p <0.05). The level of Trpm I in 3rd group was significantly higher than in 1st and 2d
groups. Strong positive correlations were revealed between the studied biomarkers in all groups. Serum levels of CAMK2a, Trpm I, MLCK and CMLC-1 were reduced compared to the
comparison group. According to the ROC analysis of the concentration of CAMK2a ≤7,23 нг/мл (AUC=0,75; p=0,005), Trpm I ≤74,61
нг/мл (AUC=0,78; p=0,001), CMLC-1 ≤10,03 нг/мл (AUC=0,72; p=0,016), MLCK ≤6,18 нг/мл (AUC=0,77; p=0,001) were identified as markers associated with the nonparoxysmal form of AF.
The results of multivariate logistic regression analysis showed that left atrial size (ОR 1,25; 95% ДИ: 0,02–0,84; р=0,023) and
CMLC-1 expression (ОR 0,73; 95% ДИ: 0,03–0,61; р=0,031) were independent factors associated with the form of AF.
Conclusion. Thus, new data on the biomarkers CAMK2α, Trpm I, MLCK, CMLC-1 and TRPC6 in patients with AF were obtained.
The features of serum biomarker depending on the form and duration of AF were revealed. Significant differences of CAMK2α, tropomyosin I and MLCK levels in patients with various forms of AF were shown. The results of the study contribute to the study of the
molecular–cellular mechanisms of the development and progression of AF.
Key words: atrial fibrillation, pathogenetic mechanisms; progression of paroxysmal atrial fibrillation; laboratory diagnostics;
biomarkers
Список литературы
ЛИТЕРАТУРА ( п п . 1 – 6 , 8 , 1 0 , 1 1 , 1 4 – 1 7 ,
19–27 с м . REFERENCES )
7. Адомян К.Г., Григорян C.B., Азарапетян Л.Г. Роль латентного воспаления в патогенезе ФП. Вестник аритмологии. 2008; 54:34–40.
9. Шелемехов А. Е., Баталов Р. Е., Роговская Ю. В., Гусакова А. М.,
Попов С. В., Хлынин М.С. Катетерное лечение пациентов с фибрилляцией предсердий и воспалением миокарда. Кардиология.
2020; 60(3):87–95.
12. Гусакова А.М., Роговская Ю.В., Арчаков Е.А. Лабораторный биомаркер галектин-3 в диагностике воспалительных изменений миокарда у пациентов с фибрилляцией предсердий. Медицинская иммунология. 2023; 25(4):963–70. DOI: 10.15789/1563-0625-LBG-2743.
13. Абдуллаева А.А., Арипова Н.Р., Злобина П.Д., Харлап М.С., Давтян
К.В. Определение роли лабораторных маркеров в прогнозировании эффективности катетерного лечения фибрилляции предсердий: обзор литературы. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2023;38(4):40-5. DOI: 10.29001/2073-
8552-2023-38-4-40-45.
18. Ревишвили А.Ш., Шляхто Е.В., Сулимов В.А., Рзаев Ф.Г., Горев
М.В., Нардая Ш.Г. и др. Диагностика и лечение фибрилляции
предсердий. Клинические рекомендации. М.; Всероссийское научное общество специалистов по клинической электрофизиологии, аритмологии и кардиостимуляции; 2017.
REFERENCES
1. Shkolnikova М.А., Jdanov Д.А., Ildarova Р.А., Shcherbakova N.V.,
Polyakova E.B., Mikhaylov E.N. et al. Atrial fibrillation among
Russian men and women aged 55 years old: prevalence, mortality,
and associations with biomarkers in a population-based study. Journal of Geriatric Cardiology. 2020; 17(2):78–84. DOI:10.11909/j.
issn.1671-5411.2020.02.002.
2. Stewart S., Hart C.L, Hole D.J, McMurray J.J. Population prevalence,
incidence, and predictors of atrial fibrillation in the Renfrew/Paisley
study. Heart. 2020; 86(5):516–21. DOI: 10.1136/heart.86.5.516.
3. Andrade J.G., Deyell M.W., Khairy P., Champagne J., Leong-Sit P.,
Novak P. et al. Atrial fibrillation progression after cryoablation vs. radiofrequency ablation: the CIRCA-DOSE trial. European Heart Journal.2024; 45(7): 510–8. DOI: 10.1093/eurheartj/ehad572.
4. Haibo N., Morotti S., Zhang X., Dobrev D., Grandi E. Integrative
human atrial modelling unravels interactive protein kinase A and Ca2+/
calmodulin-dependent protein kinase II signalling as key determinants
of atrial arrhythmogenesis. Cardiovascular. Research. 2023; 119:2294–
2311.
5. Zygadło J., Procyk G., Balsam P., Lodziński P., Grabowski M., Gąsecka
A. Autoantibodies in atrial fibrillation—state of the art. International
Journal of Molecular Sciences. 2023; 24(3):1852. DOI: 10.3390/
ijms24031852.
6. Wijesurendra R.S., Casadei B. Mechanisms of atrial fibrillation. Heart.
2019; 105:1860-1867.
7. Adomyan K.G., Grigoryan C.B., Azarapetyan L.G. The role of latent
inflammation in the pathogenesis of AF. Vestnik aritmologii. 2008;
54:34–40. (in Russian)
8. Kirchhof P., Benussi S., Kotecha D. 2016 ESC Guidelines for the
management of atrial fibrillation developed in collaboration with
EACTS. European Heart Journal. 2016; 37(7):2893–2929. DOI:
10.1093/eurheartj/ehw210.
9. Shelemekhov A.E., Batalov R.E., Rogovskaya Ju.V., Gusakova A.M.,
Popov S.V., Khlynyn M.S. Catheter Treatment of Patients With Atrial
Fibrillation and Myocardial Inflammation. Kardiologiya. 2020;
60(3):87–95. DOI: 10.18087/cardio.2020.3.n891. (in Russian)
10. Sazonova S.I., Ilushenkova Yu.N., Batalov R.E., Gusakova A.M.,
Saranchina Yu.V., Rogovskaya Yu.V. et al. Plasma markers of
myocardial inflammation at isolated atrial fibrillation. Journal of
Arrhythmia. 2018;34:493–500.
11. Ihara K., Sasano T. Role of Inflammation in the Pathogenesis of
Atrial Fibrillation. Frontier of Physiology. 2022; 13: Article 862164.
DOI:10.3389/fphys.2022.862164.
12. Gusakova A.M., Rogovskaya Yu.V., Archakov E.A. Laboratory
biomarker galectin-3 in the diagnostics of myocardial inflammatory
changes in patients with atrial fibrillation.Meditsinskaya Immunologiya.
2023; 25(4):963–70. DOI: 10.15789/1563-0625-LBG-2743. (in
Russian)
13. Abdullaeva A.A., Aripova N.R., Zlobina P.D., Kharlap M.S., Davtyan
K.V. The role of laboratory markers in predicting the effectiveness of
catheter treatment for atrial fibrillation: a literature review. Sibirskiy
zhurnal klinicheskoy i eksperimental`noy meditsiny. 2023; 38(4):40-5.
DOI: 10.29001/2073-8552-2023-38-4-40-45. (in Russian)
14. Hindricks G., Potpara T., Dagres N., Arbelo E., Bax J.J., BlomströmLundqvist C. et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and
management of atrial fibrillation developed in collaboration with the
European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The
Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of
the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special
contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the
ESC. European Heart Journal. 2021; 42:373-498.
15. Padfield G.J., Steinberg C., Swampillai J., Qian H., Connolly S.J.,
Dorian P., et al. Progression of paroxysmal to persistent atrial
fibrillation: 10-year follow-up in the Canadian Registry of Atrial
Fibrillation. Heart Rhythm. 2017; 14(6):801–7.
16. Oikonomou E., Zografos T., Papamikroulis G.A., Siasos G., Vogiatzi
G., Theofilis P., et al. Biomarkers in atrial fibrillation and heart failure.
Current Medicinal Chemistry. 2019; 26(5):873–87. DOI: 10.2174/09
29867324666170830100424.
17. Sunderland N., Maruthappu M., Nagendran M. What size of left atrium
significantly impairs the success of maze surgery for atrial fibrillation?
Interactive CardioVascular and Thoracic. Surgery. 2011; 13(3):332–8.
DOI: 10.1510/icvts.2011.271999.
18. Revishvili A.Sh., Shlyakhto E.V., Sulimov V.A., Rzaev F.G., Gorevв
М.V., Nardaya Sh.G. et al. Diagnosis and treatment of atrial fibrillation. Clinical guidelines. Moscow: Rossiyskoe nauchnoe obshchestvo
spetsialistov po klinicheskoy elektrofiziologii, apitmologii I kardiostimulyatsii; 2017.
19. Safabakhsh S., Panwar P., Barichello S., Sangha S.S., Hanson P.J., Van
Petegem F. et al. The role of phosphorylation in atrial fibrillation: a
focus on mass spectrometry approaches. Cardiovascula.r Research.
2022; 118:1205–17. DOI:10.1093/cvr/cvab095.
20. Qiu D., Peng L., Ghista D.N. Left atrial remodeling mechanisms associated with atrial fibrillation. Cardiovascular Engineering and Technology. 2021;12:361–72. DOI: 10.1007/s13239-021-00527-w.
21. Mesubi O.O., Anderson M.E. Atrial remodelling in atrial fibrillation:
CaMKII as a nodal proarrhythmic signal. Cardiovascular Research.
2016; 109(4):542–57, DOI: 10.1093/cvr/cvw002.
22. Bode D., Semmler L., Oeing C.U., Alogna A., Schiattarella G.G., M.
Pieske B. et al. Implications of SGLT inhibition on redox signalling in
atrial fibrillation. International Journal of Molecular Sciences. 2021;
22: 5937. DOI: 10.3390/ijms22115937.
23. Nattel S., Heijman J., Zhou L., Dobrev D. Molecular basis of atrial
fibrillation pathophysiology and therapy. Circulation Research. 2020;
127(1):51-72. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.120.316363.
24. Heijman J., Algalarrondo V., Voigt N., Melka J., Wehrens X.H., Dobrev
D. et al. The value of basic research insights into atrial fibrillation mechanisms as a guide to therapeutic innovation: a critical analysis. Cardiovascular. Research. 2016; 109(4): 467-79. DOI: 10.1093/cvr/cvv275.
25. Modrego J., Maroto L., Tamargo J., Azcona L., Mateos-Caceres P., Segura A. et al. Comparative expression of proteins in left and right atrial
appendages from patients with mitral valve disease at sinus rhythm and
atrial fibrillation. Journal of Cardiovascular Electrophysiology 2010;
21:859-68.
26. Sheng C., Zhang Z., Jia Y., Li Y. Changes in serum cardiac myosin light
chain 1 levels in children with fulminant myocarditis during continuous blood purification. Revista da Associação Médica Brasileira. 2017;
63(10):904-9. DOI: 10.1590/1806-9282.63.10.904.
27. Frangogiannis Nikolaos G. Cardiac fibrosis. Cardiovascular Research.
2021; 117(6):1450–88. DOI: 10.1093/cvr/cvaa324.