Аннотация
Введение. Гомеостаз железа представляет собой сложный процесс, контролируемый множеством механизмов, обеспечивающих баланс между поступлением, использованием и выведением железа из организма. Нарушения баланса железа, имеющие различные причины, наблюдаются как при кардиоваскулярной патологии, так и при инфицировании вирусом SARS-CoV-2.
Цель – изучить общие закономерности и особенности изменения гомеостаза железа у пациентов с кардиоваскулярной патологией и коронавирусной инфекцией.
Материал и методы. В ретроспективное одноцентровое исследование были включены 168 пациентов с кардиоваскулярной патологией, госпитализированных в ГБУЗ КККД г. Кемерово. У 84 человек была диагностирована коронавирусная инфекция (группа 1) и 84 не были инфицированы вирусом SARS-CoV-2 (группа 2). Пациенты группы 2 были подобраны как копи-пары группы 1. В сыворотке крови пациентов определялись концентрации железа, трансферрина, ферритина, гепсидина, уровень растворимых рецепторов трансферрина (sTfR), коэффициент насыщения трансферрина железом (КНТЖ, %) и индекс sTfR/lоg Ferr. Статистический анализ данных проводился с использованием лицензионного пакета прикладных программ Statistica 12.0.
Результаты. У пациентов с кардиоваскулярной патологией наблюдалось снижение уровня сывороточного железа. У 68,3 % пациентов с кардиоваскулярной патологией и у 72,7 % пациентов с кардиоваскулярной патологией и коронавирусной инфекцией наблюдалось снижение КНТЖ менее 20 %. В группе с коронавирусной инфекцией (группа 1) было выявлено статистически значимое увеличение уровня ферритина (p=0,0001), снижение трансферрина (р = 0,005) и индекса sTfR/lоg Ferr (p = 0,005). В группе 1 у пациентов с летальным исходом отмечалось значимое увеличение ферритина (р = 0,001), снижение железа (р = 0,003) и КНЖТ (р = 0,0016). При прогрессировании степени тяжести коронавирусной инфекции было обнаружено статистически значимое снижение железа (р = 0,041) и увеличение ферритина (р = 0,012). Концентрация гепсидина увеличивалась при среднетяжелой степени коронавирусной инфекции (р = 0,045). Были выявлены гендерные различия в концентрациях железа, ферритина и трансферрина у пациентов с коронавирусной инфекцией.
Заключение. У 64,3 % пациентов с сердечно-сосудистой патологией наблюдался дефицит железа по критерию КНТЖ (TSAT) ≤ 20 %. Исходя из полученных значений sTfR и индекса sTfR/lоg Ferr, выявленный дефицит железа носил преимущественно функциональный характер в обеих группах. В группе пациентов с коронавирусной инфекцией отмечалось значительное увеличение концентрации ферритина и менее выраженное снижение трансферрина, что объясняется каскадом воспалительных реакций, запускаемых при инфицировании SARS-CoV-2. Уровень ферритина достоверно возрастал, а концентрация железа в сыворотке крови снижалась при прогрессировании коронавирусной инфекции и у пациентов с летальным исходом.
Annotation
Introduction. Iron homeostasis is a complex process controlled by multiple mechanisms that ensure a balance between the intake, consumption and excretion of iron from the body. Iron imbalance, which has various causes, is observed both in cardiovascular pathology and in infection with the SARS-CoV-2 virus.
The aim. To study the general patterns and features of changes in iron homeostasis in patients with cardiovascular pathology and coronavirus infection.
Material and methods. A retrospective single-center study included 168 patients with cardiovascular pathology who were hospitalized in the SBHI “Kuzbass Clinical Cardiology Dispensary named after Academician L.S. Barbarash”. Of these, 84 patients had a verified diagnosis of COVID-19 (group1) and 84 were not infected with the Sars-Cov-2 virus (group 2). The patients of group 2 were selected as copies of the pairs of group 1 patients. Concentrations of iron, transferrin, ferritin, hepcidin, the level of soluble transferrin receptors (sTfR), the iron saturation coefficient of transferrin (TSAT, %) and the sTfR/log Ferr index were determined in the patients’ blood serum. Statistical data analysis was performed using the licensed Statistica 12.0 software package.
Results. A decrease in serum iron levels was observed in patients with cardiovascular pathology. In 68.3% of patients with cardiovascular pathology and 72.7 % of patients with cardiovascular pathology and coronavirus infection, a decrease in TSAT was observed. In the group with coronavirus infection (group 1), there was a statistically significant increase in ferritin levels (р = 0.0001), a decrease in transferrin (p = 0.005) and the sTfR/log Ferr index (р = 0.005). In-group 1, patients with fatal outcome showed a significant increase in ferritin (p = 0.001), a decrease in iron (p = 0.003) and TSAT (p = 0.0016). With the progression of the severity of coronavirus infection, a statistically significant decrease in iron (p = 0.041) and an increase in ferritin (р = 0.012) were found. The concentration of hepcidin increased with moderate severity of coronavirus infection (p = 0.045). Gender differences in iron, ferritin, and transferrin concentrations were identified in patients with coronavirus infection.
Conclusion. 64.3 % of patients with cardiovascular pathology had iron deficiency according to the criterion TSAT ≤ 20 %. Based on the obtained values of sTfR and the sTfR/Log Ferr index, the revealed iron deficiency was of a functional nature. In the group of patients with coronavirus infection, there was a significant increase in ferritin concentration and a less pronounced decrease in transferrin, which is explained by a cascade of inflammatory reactions triggered by SARS-Cov-2 infection. The level of ferritin increased significantly, and the concentration of iron in the blood serum decreased with the progression of coronavirus infection and in fatal patients.
Key words: COVID-19; iron; ferritin; transferrin; soluble transferrin receptors; hyperferritinemia
Список литературы
ЛИТЕРАТУРА (пп. 1 — 3, 5, 7, 9-20, 22-31 см. REFERENCES)
4. Драпкина О.М., Авалуева Е.Б., Бакулин И.Г., Виноградова Н.Г., Виноградова М.А., Гапонова Т.В. и др. Ведение пациентов с железодефицитной анемией на этапе оказания первичной медико-санитарной помощи. Практическое руководство. М.: РОПНИЗ, ООО «СилицеяПолиграф»; 2022. ISBN 978-5-6046966-3-7 DOI: 10.15829/ROPNIZ-zda-2022. EDN TKORUS.
6. Кириленко Н.П., Ильина Н.Н. COVID-19 и сердечно-сосудистые заболевания: сердечно-сосудистая коморбидность, частота выявления COVID-19, степень тяжести и постковидный синдром. Профилактическая медицина 2022; 25 (5):79-85. DOI: 10.17116/profmed20222505179.
8. Долгов В.В., Луговская С.А., Почтарь М.Е., Федорова М.М. Лабораторная диагностика нарушений обмена железа: учебное пособие. ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования». М.: ГБОУ ДПО РМАПО; 2012. ISBN 978-5-7249-1883-1.
21. Шикалова И.А., Вознюк И.А., Лодягин А.Н., Батоцыренов Б.В., Тимофеева Н.В., Пивоварова Л.П. и др. Нарушение обмена железа — универсальный патогенетический фактор в поражении органов и систем при COVID-19. Журнал им. Н.В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь». 2021; 10(2):259-67. DOI: 10.23934/2223-9022-2021-10-2-259-267.
REFERENCES
1. Sawicki K.T., De Jesus A., Ardehali H. Iron metabolism in cardiovascular disease: physiology, mechanisms, and therapeutic targets. Circ. Res. 2023 Feb 3; 132(3):379-96. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.122.321667. Epub. 2023 Feb 2. PMID: 36730380; PMCID: PMC9907000.
2. Rosenblum S.L. Inflammation, dysregulated iron metabolism, and cardiovascular disease. Front. Aging. 2023 Feb 3; 4:1124178. DOI: 10.3389/fragi.2023.1124178. PMID: 36816471; PMCID: PMC9935942.
3. Mistry R.H., Kohut A., Ford P. Correction of iron deficiency in hospitalized heart failure patients does not improve patient outcomes. Ann. Hematol. 2021 Mar; 100(3):661-6. DOI: 10.1007/s00277-020-04338-2. Epub. 2020 Nov 9. PMID: 33169197.
4. Drapkina O.M., Avalueva E.B., Bakulin I.G., Vinogradova N.G., Vinogradova M.A., Gaponova T.V. et al. Management of patients with iron deficiency anemia at the stage of primary health care. Practical guide. Moscow: ROPNIZ, LLC «Silitseyapoligraf»; 2022. ISBN 978-5-6046966-3-7. DOI: 10.15829/ROPNIZ-zda-2022. EDN TKORUS. (in Russian)
5. Grote Beverborg N., Klip I.T., Meijers W.C., Voors A.A., Vegter EL, van der Wal H.H. et al. Definition of Iron Deficiency Based on the Gold Standard of Bone Marrow Iron Staining in Heart Failure Patients. Circ. Heart Fail. 2018 Feb; 11(2):e004519. DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004519. PMID: 29382661.
6. Kirilenko N.P., Ilyina N.N. COVID-19 and cardiovascular diseases: cardiovascular comorbidity, frequency of detection of COVID-19, severity and post-covid syndrome. Profilakticheskaya meditsina. 2022; 25(5):79-85. DOI: 20222505179. (in Russian)
7. Suriawinata E., Mehta K.J. Iron and iron-related proteins in COVID-19. Clin. Exp. Med. 2023 Aug; 23(4):969-91. DOI: 10.1007/s10238-022-00851-y. Epub. 2022 Jul 18. PMID: 35849261; PMCID: PMC9289930.
8. Dolgov V.V., Lugovskaya S.A., Pochtar` M.E., Fedorova M.M. Laboratory diagnostics of iron metabolism disorders: textbook. Manual. GBOU DPO «Russian Medical Academy of Postgraduate Education». Moscow: GBOU DPO RMAPO; 2012. ISBN 978-5-7249-1883-1. (in Russian)
9. Punnonen K., Irjala K., Rajamäki A. Serum transferrin receptor and its ratio to serum ferritin in the diagnosis of iron deficiency. Blood. 1997 Feb 1; 89(3):1052-7. PMID: 9028338.
10. Zhao K., Huang J., Dai D., Feng Y., Liu L., Nie S. Serum iron level as a potential predictor of coronavirus disease 2019 severity and mortality: A retrospective study. Open Forum Infect. Dis. 2020 Jun 21; 7(7):ofaa250. DOI: 10.1093/ofid/ofaa250. PMID: 32661499; PMCID: PMC7337740.
11. Hippchen T., Altamura S., Muckenthaler M.U., Merle U. Hypoferremia is associated with increased hospitalization and oxygen demand in COVID-19 patients. Hemasphere. 2020 Nov 10; 4(6):e492. DOI: 10.1097/HS9.0000000000000492. PMID: 33205000; PMCID: PMC7665253.
12. Brigham E.P., McCormack M.C., Takemoto C.M., Matsui E.C. Iron status is associated with asthma and lung function in US women. PLoS One. 2015 Feb 17; 10(2):e0117545. DOI: 10.1371/journal.pone.0117545. PMID: 25689633. PMCID: PMC4331366.
13. Yağcı S., Serin E., Acicbe Ö. et al. The relationship between serum erythropoietin, hepcidin, and haptoglobin levels with disease severity and other biochemical values in patients with COVID-19. Int. J. Lab. Hematol. 2021; 43:142-51. DOI: 10.1111/ijlh.13479.
14. Nicolas G., Chauvet C., Viatte L., Danan J.L., Bigard X., Devaux I. et al. The gene encoding the iron regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia, hypoxia, and inflammation. J. Clin. Invest. 2002; 110(7):1037-44. DOI: 10.1172/JCI15686.
15. Ehsani S. COVID-19 and iron dysregulation: distant sequence similarity between hepcidin and the novel coronavirus spike glycoprotein. Biol. Direct. 2020; 16; 15 (1):19. DOI: 10.1186/s13062-020-00275-2.
16. Di Paola L., Hadi-Alijanvand H., Song X., Hu G., Giuliani A. The discovery of a putative allosteric site in the SARS-CoV-2 spike protein using an integrated structural/dynamic approach. J. Proteome Res. 2020; 19 (11): 4576-86. DOI: 10.1021/acs.jproteome.0c00273.
17. Cheng L., Li H., Li L., Liu C., Yan S., Chen H., Li Y. Ferritin in the coronavirus disease 2019 (COVID-19): A systematic review and meta-analysis. J. Clin. Lab. Anal. 2020 Oct; 34(10):e23618. DOI: 10.1002/jcla.23618.
18. Rosário C., Zandman-Goddard G., Meyron-Holtz E.G., D’Cruz D.P., Shoenfeld Y. The hyperferritinemic syndrome: macrophage activation syndrome, still’s disease, septic shock and catastrophic antiphospholipid syndrome. BMC Med. 2013; 11: 185. DOI: 10.1186/1741-7015-11-185.
19. Qin C., Zhou L., Hu Z., Zhang S., Yang S., Tao Y. et al. Dysregulation of immune response in patients with Coronavirus 2019 (COVID-19) in Wuhan, China. Clin. Infect. Dis. 2020 Jul 28; 71(15):762-8. DOI: 10.1093/cid/ciaa248. PMID: 32161940; PMCID: PMC7108125.
20. Sonnweber T., Boehm A., Sahanic S., Pizzini A., Aichner M., Sonnweber B. et al. Persisting alterations of iron homeostasis in COVID-19 are associated with non-resolving lung pathologies and poor patients’ performance: a prospective observational cohort study. Respir. Res. 2020 Oct 21; 21(1):276. DOI: 10.1186/s12931-020-01546-2. PMID: 33087116; PMCID: P C7575703.
21. Shikalova I.A., Voznyuk I.A., Lodyagin A.N., Batotsyrenov B.V., Timofeeva N.V., Pivovarova L.P. et al. Iron metabolism disorder is a universal pathogenetic factor in damage to organs and systems in COVID-19. Zhurnal imeni N.V. Sklifosovsky «Neotlozhnaya meditsinskaya pomoshch`». 2021; 10(2):259-67. DOI: 10.23934/2223-9022-2021-10-2-259-267. (in Russian)
22. Claise C., Saleh J., Rezek M., Vaulont S., Peyssonnaux C., Edeas M. Low transferrin levels predict heightened inflammation in patients with COVID-19: New insights. Int. J. Infect. Dis. 2022 Mar; 116:74-9. DOI: 10.1016/j.ijid.2021.12.340. Epub. 2021 Dec 21. PMID: 34952211; PMCID: PMC8688186.
23. Cacoub P., Vandewalle C., Peoc’h K. Using transferrin saturation as a diagnostic criterion for iron deficiency: A systematic review. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 2019 Dec; 56(8):526-32. DOI: 10.1080/10408363.2019.1653820. Epub. 2019 Sep 10. PMID: 31503510.
24. Cappellini M.D., Comin-Colet J., de Francisco A., Dignass A., Doehner W., Lam C.S. et al.; IRON CORE Group. Iron deficiency across chronic inflammatory conditions: International expert opinion on definition, diagnosis, and management. Am. J. Hematol. 2017 Oct; 92(10):1068-78. DOI: 10.1002/ajh.24820. Epub. 2017 Jul 7. PMID: 28612425; PMCID: PMC5599965.
25. Fletcher A., Forbes A., Svenson N., Wayne Thomas D. A British society for haematology good practice paper. Guideline for the laboratory diagnosis of iron deficiency in adults (excluding pregnancy) and children. Br. J. Haematol. 2022 Feb; 196(3):523-9. DOI: 10.1111/bjh.17900. Epub. 2021 Oct 24. PMID: 34693519.
26. Rohr M., Brandenburg V., Brunner-La Rocca H.P. How to diagnose iron deficiency in chronic disease: A review of current methods and potential marker for the outcome. Eur. J. Med. Res. 2023 Jan 9; 28(1):15. DOI: 10.1186/s40001-022-00922-6. PMID: 36617559; PMCID: PMC9827648.
27. Huang C.H., Chang C.C., Kuo C.L., Huang C.S., Chiu T.W., Lin C.S., Liu C.S. Serum iron concentration, but not hemoglobin, correlates with TIMI risk score and 6-month left ventricular performance after primary angioplasty for acute myocardial infarction. PLoS One. 2014 Aug 6; 9(8):e104495. DOI: 10.1371/journal.pone.0104495. PMID: 25100442; PMCID: PMC4123974.
28. Alnuwaysir R.I.S., Hoes M.F., van Veldhuisen D.J., van der Meer P., Grote Beverborg N. Iron deficiency in heart failure: mechanisms and pathophysiology. J. Clin. Med. 2022; 11: 125. DOI: 10.3390/jcm11010125.
29. Skikne B.S., Punnonen K., Caldron P.H., Bennett M.T., Rehu M., Gasior G.H. et al. Impoved differential diagnosis of anemia of chronic disease and iron deficiency anemia: a prospective multicenter evaluation of soluble transferrin receptor and the sTfR/log ferritin index. Am. J. Hematol. 2011; 86(11):923-7. DOI: 10.1002/ajh.22108. Epub. 2011 Aug 2. PMID: 21812017.
30. Krawiec P., Pac-Kożuchowska E. Soluble transferrin receptor and soluble transferrin receptor/log ferritin index in diagnosis of iron deficiency anemia in pediatric inflammatory bowel disease. Dig. Liver Dis. 2019; 51:352-7. DOI: 10.1016/j.dld.2018.11.012.