Тест генерации тромбина у женщин репродуктивного возраста с механическими протезами клапанов сердца

Аннотация

Введение. Пациентки с механическими протезами клапанов сердца (МПКС) подвергаются значительному риску тромбогеморрагических осложнений. В связи с этим необходим тщательный мониторинг состояния системы гемостаза во время беременности и послеродового периода. Одним из возможных методов мониторинга может быть рассмотрен тест генерации тромбина (ТГТ), однако во время беременности значимость данного теста ранее не оценивалась.
Цель – оценка диагностического потенциала теста генерации тромбина у женщин репродуктивного возраста с механическими клапанами сердца, в том числе во время беременности.
Методы. проспективное исследование проведено на базе фгбу «нмиц им в.а. алмазова» Минздрава России. ТГТ выполняли у 99 женщин репродуктивного возраста от 18 до 40 лет, разделенных на 3 группы: группа 1 – беременные с МПКС (основная группа, n = 30), группа 2 – небеременные с МПКС (n = 30), группа 3 – беременные без сердечно-сосудистых заболеваний (группа контроля, n = 39). Кроме того, во время беременности пациентки с МПКС и здоровые пациентки были разделены на подгруппы в зависимости от наличия или отсутствия геморрагических осложнений.
В ходе исследования определялись: время инициации коагуляции (tLag, мин), пиковая концентрация тромбина (Peak, нмоль/л), время достижения пиковой концентрации тромбина (ttPeak, мин), скорость образования тромбина (VI, нмоль/л/мин).
Результаты. Зарегистрировано 2 (7 %) случая остановки развития плода в первом и втором триместре у пациенток с МПКС. Во время беременности отмечены случаи малых кровотечений в группах беременных с МПКС (n = 5), не потребовавшие перерыва в антикоагулянтной терапии, и в группе контроля (n=2). Все возникшие случаи не потребовали гемотрансфузий и оперативных вмешательств. Отмечено значимое повышение времени инициации коагуляции в группе небеременных с МПКС в сравнении с группой контроля (р1-2 < 0,05, р2-3 < 0,05) и группой пациенток с МПКС во время беременности. Пиковая концентрация и скорость образования тромбина были значимо повышены в группе пациенток с физиологической беременностью без антикоагулянтной терапии, в сравнении с группами 1 и 2 (р1-3 < 0,05, р2-3 < 0,05).
В послеродовом периоде было отмечено 6 случаев кровотечений в группе беременных с МПКС, в том числе потребовавших гемотрансфузии (n = 1), и 4 случая кровотечений в группе контроля (n = 4).
По результатам нашего исследования в послеродовом периоде в группе пациенток МПКС с геморрагическими осложнениями было зарегистрировано значимое снижение пиковой концентрация тромбина (р2-3 < 0,05) и скорости образования тромбина (р2-3 < 0,05) с группой контроля.
Заключение. В ходе исследования выявлено, что у беременных пациенток с МПКС с послеродовыми кровотечениями были снижены пиковая концентрация тромбина и снижена скорость образования тромбина, что позволяет рекомендовать данный тест для прогнозирования геморрагических осложнений.

Annotation

Purpose. Women with mechanical heart valve prostheses (MHVs) are at significant risk of thrombohemorrhagic complications. In this regard, careful monitoring the state of the hemostasis system during pregnancy and the postpartum period is necessary. One possible monitoring method that can be considered is the thrombin generation test (TGT); however, it’s significance has not been previously evaluated during pregnancy.
Objective. To determine the diagnostic potential of the thrombin generation test in women of reproductive age with mechanical heart valves.
Methods. A prospective study was conducted at the Almazov National Medical Research Center. TGT was performed on 99 women of reproductive age from 18 to 40 years, divided into 3 groups: group 1 — pregnants with MHVs (main group, n = 30), group 2 — non-pregnant women with MHVs (n = 30), group 3 – pregnants without cardiovascular diseases (control group, n = 39). The study determined: coagulation initiation time (tLag, min), peak thrombin concentration (Peak, nmol/l), time to reach peak thrombin concentration (ttPeak, min), and thrombin generation rate (VI, nmol/l/min). In addition, during pregnancy, patients with MHVs and control group were divided into subgroups based on the presence or absence of hemorrhagic complications. The end points were hemorrhagic complications.
Results. During pregnancy, minor bleeding cases were noted in the groups of pregnant women with MHVs (n = 5), which did not require a break in anticoagulant therapy, and in the control group (n = 2). All cases did not require blood transfusions or surgery. During pregnancy, a significant increase in coagulation initiation time was noted in the group of non-pregnant women with MHVs compared to the control group (р1-2 < 0.05, р2-3 < 0.05) and the group of pregnant women with MHVs. The peak concentration and rate of thrombin generation were significantly increased in the group of patients with physiological pregnancy without anticoagulant therapy, compared with groups 1 and 2 (р1-3 < 0.05, р2-3 < 0.05).
In the postpartum period, 6 cases of bleeding were noted in the group of pregnant women with MHVs, including those requiring blood transfusion (n = 1), and 4 cases of bleeding in the control group (n = 4).
According to the results of our study, in the postpartum period, in the group of pregnants with MHVs with hemorrhagic complications, a significant decrease in the peak concentration of thrombin (р2-3 < 0.05) and the rate of thrombin generation (р2-3 < 0.05) was recorded, compared with the group of pregnant women with MHVs without complications, as well as with the control group.
Conclusion. The study found that pregnant patients with MHVs with postpartum hemorrhage had reduced peak thrombin concentrations and reduced thrombin generation rates that allows this test to be recommended for predicting hemorrhagic complications.

Key words: heart valve prostheses; pregnancy; bleeding; thrombin; thrombin generation test; anticoagulants

Об авторах

Список литературы

литературА (пп. 1-7, 9-18, 19-24 см. references)
8. Пожидаева А.М., Иртюга О.Б., Якубов А.В., Бадалян Н., Журавлева М.С., Сефиева Г.Г. и др. Тактика возобновления антикоагулянтной терапии после родоразрешения пациенток с механическими протезами клапанов сердца. Тромбоз, гемостаз и реология. Научно-практический журнал. 2023; 28-37. ISSN 2078–1008 (Print); ISSN 2687-1483 (online).
19. Момот А.П., Молчанова И.В., Батрак Т.А., Белозеров Д.Е., Трухина Д.А., Кудинова И. Ю. и др. Референтные значения показателей системы гемостаза при физиологически протекающей беременности и после родоразрешения. Проблемы репродукции.  2015; (21): 89‑97. DOI: 10.17116/repro20152189-97.
25. Золотова Е.А., Мельничникова О.С., Симакова М.А., Жиленкова Ю.И., Сироткина О.В., Вавилова Т.В. Анализ межиндивидуальной вариации и референтные интервалы показателей теста генерации тромбина при использовании различных технологий. Трансляционная медицина. 2022; 9(5): 78- 86. DOI: 10.18705/2311-4495-2022-9-5-78-86.
References
Yarrington C.D., Valente A.M., Economy K.E. Cardiovascular management in pregnancy: antithrombotic agents and antiplatelet agents. Circulation. 2015; 132(14): 1354-64. DOI: 10.1161/circulationaha.114.003902.
Knight M., Bunch K., Tuffnell D., Patel R., Shakespeare J., Kotnis R. et al. Saving lives, improving mothers’ care. Core report: lessons learned to inform maternity care from the UK and Ireland Confidential Enquiries into Maternal Deaths and Morbidity 2017–19. Oxford: National Perinatal Epidemiology Unit, University of Oxford; 2021: 40. ISBN: 978-0-9931267-9-6.
Regitz-Zagrosek V., Roos-Hesselink J. W., Bauersachs J., Blomström-Lundqvist C., Cifkova R., De Bonis M. et al. 2018 ESC Guidelines for the management of cardiovascular diseases during pregnancy. European heart journal. 2018; 39(34): 3165-3241. DOI: 10.1093/eurheartj/ehy340.
Justin Paul G., Anne Princy S., Anju S., Anita S., Cecily Mary M., Gnanavelu G. et al. Pregnancy outcomes in women with heart disease: the madras medical college pregnancy and cardiac (M-PAC) registry from India. European Heart Journal. 2023; 44(17): 1530-40. DOI: 10.1093/eurheartj/ehad003.
Li T., Chen L., Peng M., Song G., Wang C., Peng Q. et al. Pregnancy outcomes in Chinese women with mechanical heart valves receiving warfarin treatment throughout pregnancy: 14-year experience. Thrombosis Research. 2024; 236: 22-9. DOI: 10.1016/j.thromres.2024.02.016.
Sefiyeva G.G., Shadrina U.M., Vavilova T.V., Sirotkina O.V., Bautin A.E., Chynybekova A.N. et al. Pregnant woman in outcomes with prosthetic heart valves. Journal of Cardiovascular Development and Disease. 2024; 11(11): 353. DOI: 10.3390/jcdd11110353.
Hameed A.B., Shrivastava V.K., Blair L., Wing D.A. Intracranial hemorrhage in pregnancy. Am. J. Perinatol. Rep. 2012; 2: 47–50. DOI: 10.1055/s-0032-1316463.
Pozhidaeva A.M., Irtyuga O.B., Yakubov A.V., Badalyan N., Zhuravleva M.S., Sefiyeva G.G. et al. Strategy of re-administering anticoagulants after delivery in patients with mechanical prosthetic heart valves. Tromboz, gemostaz i reologiya. Nauchno-prakticheskiy zhurnal. 2023; 28-37. ISSN 2078–1008 (Print); ISSN 2687-1483 (online). (in Russian)
Depasse F., Binder N.B., Mueller J., Wissel T., Schwers S., Germer M. et al. Thrombin generation assays are versatile tools in blood coagulation analysis: A review of technical features, and applications from research to laboratory routine. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2021; 19(12): 2907-17. DOI: 10.1111/jth.15529.
Lattova V., Prochazka M., Prochazkova J., Ulehlova J., Slavik L., Lubusky M. et al. Preeclampsia and thrombin generation test. Ceska Gynekol. 2013; 78: 466-72.
Ericksen W.L., Levy J.H., Kim E.S., Nie L., Senzel L. B., Bennett-Guerrero E. Thrombin generation in cardiac versus noncardiac surgical cohorts. Anesthesia & Analgesia. 2022; 134(3): 606-14. DOI: 10.1213/ane.0000000000005840.
Jaffer I.H., Fredenburgh J.C., Stafford A., Whitlock R.P., Weitz J.I. Rivaroxaban and dabigatran for suppression of mechanical heart valve–induced thrombin generation. The Annals of Thoracic Surgery. 2020; 110(2): 582-90. DOI: 10.1016/j.athoracsur.2019.10.091.
De Moreuil C., Dargaud Y., Nougier C., Dupre P. F., Tremouilhac C., Le Joliff D. et al. Women with severe postpartum hemorrhage have a decreased endogenous thrombin potential before delivery. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2023; 21(11): 3099-3108. DOI: 10.1016/j.jtha.2023.07.021.
Coleman J.R., Fabbri S., Anderson M., Moore E. E., Cohen M. J., Hadley J. et al. Beyond uterine atony: characterizing postpartum hemorrhage coagulopathy. Am. J. of Obstetrics & Gynecology MFM. 2023; 5(3): 100822. DOI: 10.1016/j.ajogmf.2022.100822.
Sekiya A., Hayashi T., Kadohira Y., Shibayama M., Tsuda, T., Jin X. et al. Thrombosis prediction based on reference ranges of coagulation-related markers in different stages of pregnancy. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. 2017; 23(7): 844-50. DOI: 10.1177/1076029616673732.
Szecsi P.B., Jorgensen M., Klajnbard A., Andersen M.R., Colov N.P., Stender S.  Haemostatic reference intervals in pregnancy. Thromb. Haemost. 2010; 103(4): 718-27. DOI: 10.1160/TH09-10-0704.
Bagot C.N., Leishman E., Onyiaodike C.C., Jordan F., Freeman D.J. Normal pregnancy is associated with an increase in thrombin generation from the very early stages of the first trimester. Thromb. Res. 2017; (157): 49-54. DOI: 10.1016/j.thromres.2017.06.027.
Rosenkranz A., Hiden M., Leschnik B., Eva-Christine W., Schlembach D., Lang U. et al. Calibrated automated thrombin generation in normal uncomplicated pregnancy. Thrombosis and haemostasis. 2008; 99 (2): 331-7. DOI: 10.1160/th07-05-0359.
Momot A.P., Molchanova I.V., Batrak Т.А.,  Belozerov D. E., Trukhina D. A., Kudinova I.Y. et al. Reference values of hemostatic system parameters in normal pregnancy and after delivery. Problemy reproduktsii. 2015; 21: 89‑97. DOI: 10.17116/repro20152189-97. (in Russian)
Patel J.P., Patel R.K., Roberts L.N.,  Marsh M.S., Green B., Davies J. G. et al. Changes in thrombin generation and D-dimer concentrations in women injecting enoxaparin during pregnancy and the puerperium. BMC Pregnancy and Childbirth. 2014; 14(1): 384. DOI: 10.1186/s12884-014-0384-0.
Tikhonova N.B., Kuznetsova N.B., Milovanov A.P., Goufman E.I., Fokina T.V., Aleksankin A.P.  et al. Hemostasis system and plasminogen activity in retrochorial hematoma in the first trimester of pregnancy. Biomedicines. 2022; 10(9): 2284. DOI: 10.3390/biomedicines10092284.
Malikova I., Husakova M., Bilkova J., Brzezkova R., Hrachovinova I., Kvasnicka T. Thrombin generation decrease after LMWH administration in an antithrombin-deficient pregnant woman with a homozygous HBS II mutation. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. 2023; 29: 10760296231197174. DOI: 10.1177/10760296231197174.
Luterán J., Feriel J., Scholz U. Comparison of two automated thrombin generation methods, ST genesia​ and ceveron​ alpha, during pregnancy with inherited thrombophilia. Hämostaseologie. 2024; 44(S01): 100-1.
Mihăilă R., Mihăilă R. Coagulation challenges in pregnancy: from thrombophilia involvement and management to the utility of thrombin generation monitoring. Clin. Exp. Obstet. Gynecol.  2020; 47(6): 814-20.
Zolotova E.A., Melnichnikova O.S., Simakova M.A., Zhilenkova Y.I., Sirotkina O.V., Vavilova, T.V. Analysis of inter-individual variation and reference intervals of thrombin generation test indicators using different technologies. Translyatsionnaya meditsina. 2022; 9(5): 78-86. DOI: 10.18705/2311-4495-2022-9-5-78-86. (in Russian)

Ключевые слова