Аннотация
Введение. Коронавирусная инфекция COVID-19 является одной из ключевых проблем в современной медицине. Одним из
ключевых патологических процессов, ассоциированных с новой коронавирусной инфекцией, является нарушение в системе ге-
мостаза. Различные тромботические изменения часто ассоциированы с атеросклеротическим процессом. Представляется
интересным изучение наследственной предрасположенности к постковидным венозным тромбозам у пациентов с атеро-
склерозом в зависимости от тяжести перенесенной инфекции COVID-19.
Цель исследования — изучить взаимосвязь между 8 генетическими вариантами генов системы гемостаза (F2 20210G>A,
F5 1691G>A, F7 10976G>A, F13 G>T, ITGA2 807C>T, ITGB3 1565 T>C, PAI-1 -675 5G>4G) с риском возникновения постко-
видных венозных тромбозов у пациентов с атеросклерозом в зависимости от тяжести перенесенной инфекции COVID-19.
Материал и методы. Обследованы 172 пациента в возрасте от 30 до 55 лет с признаками атерогенного поражения сосу-
дов, у которых в течение года после перенесенной клинически выраженной COVID-19, подтвержденной методами молеку-
лярно-генетической диагностики SARS-CoV-2, выявлены эпизоды венозных тромбозов различных локализаций, и 151 пациент
группы сравнения в возрасте от 30 до 54 лет, у которых после перенесенной инфекции данных эпизодов не наблюдалось.
Молекулярно-генетический анализ генетических вариантов генов системы гемостазапроводился методом ПЦР в реальном
времени с автоматическим анализом кривых плавления.
Результаты. По результатам анализа ассоциации генетических вариантов с венозными тромбозами у пациентов, пере-
несших новую коронавирусную инфекцию, связь с данной патологией установлена для 2-х генетических вариантов, ITGA2
807C>T (TTOR=5,59 (CI:2,86-10,93, р<0,001)) и ITGB3 1565 T>C (генотип СС, OR=6,55 (CI:2,23-19,22, р<0,001)). Для ге-
нетического варианта ITGA2 807C>T установлена более высокая ассоциация редкого генотипа TT в подгруппе пациентов,
перенесших COVID-19 в легкой степени (OR=8.8, CI: 3,75-20,69, р<0,001) по сравнению с подгруппой пациентов, перенесших
инфекцию средней степени тяжести (OR=3,81, CI: 1,20-12,05, р<0,017). Для генетического варианта ITGB3 1565 T>C по-
казано, что ассоциация редкого генотипа CC с постковидными венозными тромбозами связана с подгруппой пациентов,
перенесших инфекцию в легкой форме (OR=10,91 (СI: 3,13-37,99, р<0,001).
Заключение. Установлена ассоциация 2-х генетических вариантов (ITGA2 807C>T и ITGB3 1565 T>C) с венозными тромбо-
зами у пациентов с атеросклерозом, перенесших COVID-19 и показана зависимость данной ассоциации от тяжести пере-
несенной инфекции.
Annotation
Introduction. Coronavirus infection COVID19 is one of the key problems in modern medicine. One of the key pathological processes
associated with the new coronavirus infection is a disorder in the hemostasis system. Various thrombotic changes are oftenassociated
with the atherosclerotic process. Therefore, it seems interesting to study the hereditary predisposition to post-COVID venous thrombosis
in patients with atherosclerosis depending on the severity of the previous COVID-19 infection.
Purpose of the study.To study the relationship between 8 genetic variants of the hemostasis system genes (F2 20210G>A, F5 1691G>A,
F7 10976G>A, F13 G>T, ITGA2 807C>T, ITGB3 1565 T>C, PAI-1 -675 5G>4G) with the risk of post-COVID venous thrombosis in
patients with atherosclerosis depending on the severity of the previous COVID-19 infection.
Material and methods. The study included 172 patients aged 30 to 55 years with signs of atherogenic vascular lesions who had episodes
of venous thrombosis of various localizationswithin a year after clinically expressed COVID-19, confirmed by molecular genetic
diagnostics of SARS-CoV-2, and 151 patients in the comparison group aged 30 to 54 years who did not have such episodes after the
infection. Molecular genetic analysis of genetic variants of the hemostasis system genes was performed using real-time PCR with
automatic melting curve analysis.
Results. According to the results of the analysis of the association of genetic variants with venous thrombosis in patients who had a new
coronavirus infection, a connection with this pathology was established for 2 genetic variants, ITGA2 807C>T (TT OR=5,59 (CI:2,86-
10,93, р<0,001)) and ITGB3 1565 T>C (genotype CC, OR=6,55 (CI:2,23–19,22, р<0,001)). For the ITGA2 807C>T genetic variant,
a higher association of the rare TT genotype was found in the subgroup of patients who had mild COVID-19 (OR=8,8, CI: 3,75-20,69,
р<0,001) compared to the subgroup of patients who had moderate infection (OR=3,81, CI: 1,20 – 12,05, р<0,017). For the ITGB3
1565 T>C genetic variant, it was shown that the association of the rare CC genotype with venous thromboembolism is associated with
a subgroup of patients who had a mild form of the infection (OR=10,91 (CI: 3,13-37,99, р<0,001.
Conclusion. Thus, we established an association of 2 genetic variants (ITGA2 807C>T and ITGB3 1565 T>C) with venous thrombosis
in patients with atherosclerosis who had COVID19 and showed the dependence of this association on the severity of the infection.
Key words: COVID-19; atherosclerosis; thrombosis; genetic variant
Список литературы
Л И Т Е РАТ У РА
1. Paoli D., Pallotti F., Colangelo S., Basilico F., Mazzuti L., Turriziani O.
et al. Study of SARS-CoV-2 in semen and urine samples of a volunteer
with positive naso-pharyngeal swab. Journal of Endocrinological
Investigation [Internet]. Springer Science and Business Media LLC;
2020. https://doi.org/10.1007/s40618-020-01261-1.
2. Ashour H.M., Elkhatib W.F., Rahman M.M., Elshabrawy H.A. Insights
into the recent 2019 Novel Coronavirus (SARS-CoV-2) in light of past
human coronavirus outbreaks. Pathogens [Internet]. MDPI AG; 2020;
9(3):186. https://doi.org/10.3390/pathogens9030186.
3. Center for Systems Science and Engineering (2020) Coronavirus COVID-
19 global cases. Johns Hopkins University. Accessed 2020. https
://coronaviru s.jhu.edu/map.html.
4. Cascella M., Rajnik M., Cuomo A., Dulebohn S.C., Di Napoli R. Features,
evaluation and treatment coronavirus (COVID-19). StatPearlsPublishing.
Accessed 3 Apr 2020. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
books /NBK55 4776/.
5. Chen Y., Guo Y., Pan Y., Zhao Z.J. Structure analysis of the receptor
binding of 2019-nCoV. Biochemical and Biophysical Research Communications
[Internet]. Elsevier BV; 2020; 525(1):135-40. https://doi.
org/10.1016/j.bbrc.2020.02.071.
6. Corman V.M., Landt O., Kaiser M., Molenkamp R., Meijer A., Chu
D.K. et al. Detection of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) by
real-time RT-PCR. Eurosurveillance [Internet]. European Centre
for Disease Control and Prevention (ECDC); 2020; 25(3). DOI:
10.2807/1560-7917.es.2020.25.3.2000045.
7. Xie C., Jiang L., Huang G., Pu H., Gong B., Lin H. et al. Comparison
of different samples for 2019 novel coronavirus detection by nucleic
acid amplification tests. International Journal of Infectious Diseases
[Internet]. Elsevier BV; 2020; 93: 264-7. https://doi.org/10.1016/j.
ijid.2020.02.050.
8. Peng X., Xu X., Li Y., Cheng L., Zhou X., Ren B. Transmission routes
of 2019-nCoV and controls in dental practice. International Journal of
Oral Science [Internet]. Springer Science and Business Media LLC;
2020; 12(1). https://doi.org/10.1038/s41368-020-0075-9.
9. Перевезенцев О.А, Мамедов И.С., Крапивкин А.И. Ассоциация
носительства SARS-CoV-2 c уровнем гиперметилированных форм
аргинина в плазме крови как новых информативных биомаркеров
эндотелиальной дисфункции. Лабораторная диагностика. Вос-
точная Европа. 2024; 13(2): 209-18.
10. Сафина Д.Р., Гисматуллина Э.И., Есин Р.Г. Церебральные веноз-
ные тромбозы, ассоциированныесCOVID-19.Журнал неврологии
и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2022;122(9):128-31. DOI:
10.17116/jnevro2022122091128.
11. Васильев С.А., Виноградов В.Л. Роль наследственности в разви-
тии тромбозов. Тромбоз, гемостаз и реология. 2007; 3: 32-40.
12. Khan S., Dickerman J.D. Hereditary thrombophilia. Thromb. J. 2006;
4: 15. DOI: 10.1186/1477-9560-4-15.
13. Васильев С.А., Виноградов В.Л., Смирнов А.Н., Погорельская
Е.П., Маркова М.Л. Тромбозы и тромбофилии: классификация,
диагностика, лечение, профилактика. Русский медицинский жур-
нал. 2013; 17: 896-901.
14. Guo Y.S., Yang N., Wang Z., Wei Y.M. Research progress on the pathogenesis
and treatment of neoatherosclerosis. Curr. Med. Sci. 2024;
44(4): 680-5. DOI: 10.1007/s11596-024-2915-x.
15. Protty M.B., Tyrrell V.J., Allen-Redpath K., Soyama S., Hajeyah A.A.,
Costa D. et al. Thrombin generation is associated with extracellular
vesicle and leukocyte lipid membranes in atherosclerotic cardiovascular
disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2024; 44(9): 2038-52.
DOI: 10.1161/ATVBAHA.124.320902.
16. Weng Z., Li X., Li Y., Lin J., Peng F., Niu W. The association of four
common polymorphisms from four candidate genes (COX-1, COX-2,
ITGA2B, ITGA2) with aspirin insensitivity: a meta-analysis. PLoS One.
2013; 8(11): e78093. DOI: 10.1371/journal.pone.0078093.
17. Arterial thromboembolism. Res. Pract. Thromb. Haemost. 2021;
5(Suppl. 2): e12589. DOI: 10.1002/rth2.12589.
18. Gunathilake K.M., Sirisena U.N., Nisansala P.K., Goonasekera H.W.,
Jayasekara R.W., Dissanayake V.H. The prevalence of the prothrombin
(F2) 20210G>A mutation in a cohort of Srilankan patients with
thromboembolic disorders. Indian J. Hematol. Blood Transfus. 2015;
31(3): 356-61. DOI: 10.1007/s12288-014-0452-7.
19. Николаева Л.И., Стучинская М.Д., Дедова А.В., Шевченко Н.Г.,
Хлопова И.Н., Кружкова И.С. и др. Ассоциация полиморфных ва-
риантов генов системы гемостаза с течением COVID-19. Вопросы
вирусологии. 2023; 68(5): 445-53. DOI: 10.36233/0507-4088-197.
20. Мойсова Д.Л., Городин В.Н., Скобликов Н.Э., Зотов С.В., Тихо-
ненко Ю.В. Особенности полиморфизма некоторых генов систе-
мы гемостаза у больных COVID-19. Медицинский вестник Баш-
кортостана. 2021;16(6): 35-40.
21. Yatim N., Boussier J., Chocron R., Hadjadj J., Philippe A., Gendron
N. et al. Platelet activation in critically ill COVID-19 patients. Ann.
Intensive Care. 2021; 11(1): 113. DOI: 10.1186/s13613-021-00899-1.
22. Langsenlehner U., Renner W., Yazdani-Biuki B., Eder T., Wascher
T.C., Paulweber B. et al. Integrin alpha-2 and beta-3 gene polymorphisms
and breast cancer risk. Breast Cancer Res. Treat. 2006; 97(1):
67-72. DOI: 10.1007/s10549-005-9089-4.
R E F E R E NC E S
1. Paoli D., Pallotti F., Colangelo S., Basilico F., Mazzuti L., Turriziani O.
et al. Study of SARS-CoV-2 in semen and urine samples of a volunteer
with positive naso-pharyngeal swab. Journal of Endocrinological
Investigation [Internet]. Springer Science and Business Media LLC;
2020. DOI: 10.1007/s40618-020-01261-1.
2. Ashour H.M., Elkhatib W.F., Rahman M.M., Elshabrawy H.A. Insights
into the recent 2019 Novel Coronavirus (SARS-CoV-2) in light of past
human coronavirus outbreaks. Pathogens [Internet]. MDPI AG; 2020;
9(3): 186. DOI: 3390/pathogens9030186.
3. Center for Systems Science and Engineering (2020) Coronavirus COVID-
19 global cases. Johns Hopkins University. Accessed 2020. https
://coronaviru s.jhu.edu/map.html.
4. Cascella M., Rajnik M., Cuomo A., Dulebohn S.C., Di Napoli R. Features,
evaluation and treatment coronavirus (COVID-19). StatPearlsPublishing.
Accessed 2020. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books /
NBK55 4776/.
5. Chen Y., Guo Y., Pan Y., Zhao Z.J. Structure analysis of the receptor
binding of 2019-nCoV. Biochemical and Biophysical Research Communications
[Internet]. Elsevier BV; 2020; 525(1): 135-40. DOI:
10.1016/j.bbrc.2020.02.071.
6. Corman V.M., Landt O., Kaiser M., Molenkamp R., Meijer A., Chu
D.K. et al. Detection of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) by realtime
RT-PCR. Eurosurveillance [Internet]. European Centre for Disease
Control and Prevention (ECDC); 2020; 25(3). DOI: 10.2807/1560-
7917.es.2020.25.3.2000045.
7. Xie C., Jiang L., Huang G., Pu H., Gong B., Lin H. et al. Comparison of
different samples for 2019 novel coronavirus detection by nucleic acid
amplification tests. International Journal of Infectious Diseases [Internet].
Elsevier BV; 2020; 93: 264-7. DOI: 10.1016/j.ijid.2020.02.050.
8. Peng X., Xu X., Li Y., Cheng L., Zhou X., Ren B. Transmission routes
of 2019-nCoV and controls in dental practice. International Journal of
Oral Science [Internet]. Springer Science and Business Media LLC;
2020; 12(1). https://doi.org/10.1038/s41368-020-0075-9.
9. Perevezentsev O.A., Mamedov I.S., Krapivkin A.I. Association of
SARS-CoV-2 carriage with the level of hypermethylated forms of
arginine in blood plasma as new informative biomarkers of endothelial
dysfunction. Laboratornaya diagnostika. Vostochnaya Evropa. 2024;
13 (2): 209-18. DOI: 10.34883/PI.2024.13.2.001. (in Russian)
10. Safina D.R., Gismatullina E.I., Esin R.G. Cerebral venous thrombosis
associated with COVID-19. Zhurnal nevrologii I psikhiatrii
im. S.S.Korsakova.2022; 122(9):128-31. DOI: 10.17116/jnevro2022122091128.
(in Russian)
11. Vasil’yev S.A., Vinogradov V.L. The role of heredity in the development
of thrombosis. Tromboz, gemostaz i reologiya. 2007; 3: 32-40.
(in Russian)
12. Khan S., Dickerman J.D. Hereditary thrombophilia. Thromb. J. 2006;
4:15. DOI: 10.1186/1477-9560-4-15.
13. Vasil’yev S.A., Vinogradov V.L., Smirnov A.N., Pogorel’skaya Ye.P.,
Markova M.L. Thrombos I thrombophilia: classification, diagnosis,
treatment, prevention. Russkiy meditsinskiy zhurnal. 2013; 17: 896-
901. (in Russian)
14. Guo Y.S., Yang N., Wang Z., Wei Y.M. Research progress on the pathogenesis
and treatment of neoatherosclerosis. Curr. Med. Sci. 2024;
44(4): 680-5. DOI: 10.1007/s11596-024-2915-x.
15. Protty M.B., Tyrrell V.J., Allen-Redpath K., Soyama S., Hajeyah A.A.,
Costa D. et al. Trombin generation is associated with extracellular vesicle
and leukocyte lipid membranes in atherosclerotic cardiovascular
disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2024; 44(9): 2038-52. DOI:
10.1161/ATVBAHA.124.320902.
16. Weng Z., Li X., Li Y., Lin J., Peng F., Niu W. The association of four
common polymorphisms from four candidate genes (COX-1, COX-2,
ITGA2B, ITGA2) with aspirin insensitivity: a meta-analysis. PLoS One.
2013; 8(11): e78093. DOI: 10.1371/journal.pone.0078093.
17. Arterial thromboembolism. Res. Pract .Thromb. Haemost. 2021;
5(Suppl. 2): e12589. DOI: 10.1002/rth2.12589.
18. Gunathilake K.M., Sirisena U.N., Nisansala P.K., Goonasekera H.W.,
Jayasekara R.W., Dissanayake V.H. The рrevalence of the prothrombin
(F2) 20210G>A mutation in a cohort of Sri Lankan patients with
thromboembolic disorders. Indian J. Hematol. Blood Transfus. 2015;
31(3): 356-61. DOI: 10.1007/s12288-014-0452-7.
19. Nikolaeva L.I., Stuchinskaya M.D., Dedova A.V., Nadezhda S.G.,
Khlopova I.N., Kruzhkova I.S. et al. Association of polymorphic variants
of hemostatic system genes with the course of COVID-19. Voprosy
virusologii. 2023; 68(5): 445-53. DOI: 10.36233/0507-4088-
197. (in Russian)
20. Moisova D.L., Gorodin V.N., Skoblikov N.E., Zotov S.V., Tikhonenko
Yu.V. Peculiarities of polymorphism of certain genes of the hemostasis
system in patients with COVID-19. Meditsinskiy vestnik Bashkortostana.
2021; 16(6): 35-40. (in Russian)
21. Yatim N., Boussier J., Chocron R., Hadjadj J., Philippe A., Gendron
N. et al. Platelet activation in critically ill COVID-19 patients. Ann.
Intensive Care. 2021; 11(1): 113. DOI: 10.1186/s13613-021-00899-1.
22. Langsenlehner U., Renner W., Yazdani-Biuki B., Eder T., Wascher
T.C., Paulweber B. et al. Integrin alpha-2 and beta-3 gene polymorphisms
and breast cancer risk. Breast Cancer Res. Treat. 2006; 97(1):
67-72. DOI: 10.1007/s10549-005-9089-4.