Аннотация
В работе исследованы изменения сывороточного уровня общего антимюллерова гормона (АМГ) и его активированной формы у детей разного пола и женщин с различным репродуктивным статусом. Известно, что этот цитокин суперсемейства TGFβ в эмбриогенезе млекопитающих обеспечивает формирование репродуктивной системы по мужскому типу, а после рождения регулирует фолликулогенез, сперматогенез и баланс половых гормонов. Биологически активная форма гормона (аАМГ) образуется в результате ограниченного протеолиза молекулы АМГ; достоверно не известно, в каких тканях и под действием какого фермента он происходит. Сывороточный уровень аАМГ представляется более информативным клиническим показателем, чем содержание общего АМГ (оАМГ), однако на мировом рынке отсутствуют иммуноферментные диагностические системы, позволяющие осуществлять прямую количественную детекцию аАМГ. В данной работе количественная детекция оАМГ и аАМГ в сыворотке крови была проведена с использованием специально разработанных иммуноферментных тест-систем. Показано, что у девочек сывороточный уровень оАМГ, как и отношение концентраций аАМГ/оАМГ, практически не изменяется с возрастом, тогда как у мальчиков с возрастом наблюдается не только ранее описанное в литературе достоверное снижение сывороточного уровня оАМГ (коэффициент корреляции Пирсона R=-0,86, p<0.001), но и соотношения уровня аАМГ/оАМГ (R=-0.531, p<0.001). Также было установлено, что у беременных женщин количество оАМГ и доля аАМГ в сыворотке крови достоверно выше (p<0,01 и p<0,001, соответственно), чем у женщин контрольной группы. Полученные результаты хорошо согласуются с известными данными о содержании оАМГ и аАМГ в сыворотке крови людей разного пола и возраста и свидетельствуют об изменении соотношения сывороточных уровней аАМГ/оАМГ при беременности, что может быть важно как для углубления понимания биологии АМГ, так и интерпретации результатов, полученных с помощью диагностикумов на основе АМГ.
Список литературы
Lee M. M., Donahoe P. K. Mullerian inhibiting substance: a gonadal hormone with multiple functions. Endocrin. Rev. 1993; 14(2): 152-64
Гукасова Н.В., Северин С.Е. Белок MIS: структура, регуляция экспрессии и молекулярный механизм действия. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2005; 4: 3-9
Durlinger A.L., Visser J.A., Themmen A.P. Regulation of ovarian function: the role of anti-Mullerian hormone. Reprod. 2002; 124: 601-9.
Sriraman V., Niu E., Matias J.R., Donahoe P.K., MacLaughlin D.T., Hardy M.P. et al. Müllerian inhibiting substance inhibits testosterone synthesis in adult rats. J. Androl. 2001; 22: 750-8.
Teixeira J., Maheswaran S., Donahoe P. K. Mullerian inhibiting substance: an instructive developmental hormone with diagnostic and possible therapeutic applications. Endocrin. Rev. 2001; 22(5): 657-74.
Allard S., Adin P., Gouedard L., di Clemente N., Josso N., Orgebin-Crist M. C. et al. Molecular mechanisms of hormone-mediated Mullerian duct regression: involvement of beta-catenin. Development. 2000; 127: 3349-60.
Segev D. L., Hoshiya Y., Hoshiya M., Tran T. T., Carey J. L., Stephen A. E. et al. Mullerian-inhibiting substance regulates NF-κB signaling in the prostate in vitro and in vivo. Proc. Nat. Acad. Sci. (USA). 2002; 99: 239-44.
McLennan, I. S., Pankhurst M. W. Anti-Müllerian hormone is a gonadal cytokine with two circulating forms and cryptic actions. J. Endocrinol. 2015; 226(3): R45-R57.
Pankhurst M.W., Leathart B.L., Batchelor N.J., McLennan I.S. The anti-Müllerian hormone precursor (proAMH) is not converted to the receptor-competent form (AMHN,C) in the circulating blood of mice. Endocrinology. 2016; 157(4): 1622-9.
Pankhurst M.W., Chong Y.H., McLennan I.S. Relative levels of the proprotein and cleavage-activated form of circulating human anti-Müllerian hormone are sexually dimorphic and variable during the life cycle. Physiol. Rep. 2016; 4(9): 1-10.
Lane A.H., Donahoe P.K. New insights into Mullerian inhibiting substance and its mechanism of action. J. Endocrinol. 1998; 158(1): 1-6.
Nef S., Parada L.F. Hormones in male sexual development. Genes Dev. 2000; 14(24): 3075-86.
De Santa Barbara P., Bonneaud N., Boizet B., Desclozeaux M., Moniot B., Sudbeck P. et al. Direct interaction of SRY-related protein SOX9 and steroidogenic factor 1 regulates transcription of the human anti-Müllerian hormone gene. Mol. Cell. Biol. 1998; 18(11): 6653-65.
Al-Attar L., Al-Attar L., Noël K., Dutertre M., Belville C., Forest M.G. et al. Hormonal and cellular regulation of Sertoli cell anti-Müllerian hormone production in the postnatal mouse. J. Clin. Invest. 1997; 100(6): 1335-43.
Pinola P., Morin-Papunen L.C., Bloigu A., Puukka K., Ruokonen A., Jarvelin M.-R. et al. Anti-Müllerian hormone: correlation with testosterone and oligo- or amenorrhoea in female adolescence in a population-based cohort study. Hum. Reprod. 2014; 29(10): 2317-25.
Xu J., Xu F., Letaw J.H., Park B.S., Searles R.P., Ferguson B.M. Anti-Müllerian hormone is produced heterogeneously in primate preantral follicles and is a potential biomarker for follicle growth and oocyte maturation in vitro. J. Assist. Reprod. Genet. 2016; 33(12): 1665-75.
Rak A. Ya., Trofimov A.V., Protasov E.A., Rodin S.V., Zhahov A.V., Zabrodskaya Ya. A. et al. Spontaneous proteolytic processing of human recombinant anti-mullerian hormone: structural and functional differences of the molecular forms. Appl. Biochem. Microbiol. 2019; 55(1): 13-20.
Nachtigal M. W., Ingraham H. A. Bioactivation of Müllerian inhibiting substance during gonadal development by a kex2/subtilisin-like endoprotease. Proc. Nat. Acad. Sci. (USA). 1996; 93(15): 7711-6.
Ragin R. C., Donahoe P. K., Kenneally M. K., Ahmad M. F., MacLaughlin D. T. Human Müllerian inhibiting substance: enhanced purification imparts biochemical stability and restores antiproliferative effects. Protein Expres. Purif. 1992; 3(3): 236-45.
Di Clemente N., Jamin S. P., Lugovskoy A., Carmillo P., Ehrenfels C., Picard J. Y. et al. Processing of anti-mullerian hormone regulates receptor activation by a mechanism distinct from TGF-β. Mol. Endocrinol. 2010; 24(11): 2193-2206.
Петров А.В., Карасев М.М., Кудлинг Т.В., Пигарева Н.В., Сергеева В.Е. и др. Синтетическая ДНК, кодирующая антимюллеров гормон человека, содержащий ее экспрессионный вектор pTVK4pu/MISOPT и штамм клеток яичников китайского хомячка CHO-MIS — продуцент рекомбинантного антимюллерового гормона человека. Патент РФ №2616273; 2017.
Рак А.Я., Трофимов А.В., Колобов А.А., Ищенко А.М. Моноклональные антитела к С-концевому фрагменту рекомбинантного антимюллерова гормона человека: инструмент для очистки, детекции и исследования. Цитокины и воспаление. 2018; 17(1-4): 72-9.
Hudson P.L., Dougas I., Donahoe P.K., Cate R.L., Epstein J., Pepinsky R.B. et al. An immunoassay to detect human mullerian inhibiting substance in males and females during normal development. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990; 70(1): 16-22.
Pankhurst M. W., McLennan I. S. A specific immunoassay for proAMH, the uncleaved proprotein precursor of anti-Müllerian hormone. Mol. Cell Endocrinol. 2016; 419: 165-71.