ФАКТОР РОСТА ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ У БОЛЬНЫХ РАСПРОСТРАНЁННЫМ РАКОМ ЯИЧНИКОВ НА ФОНЕ ХИМИОТЕРАПИИ ПО СХЕМЕ АР

Аннотация

Антиангиогенная терапия диктует необходимость поиска молекулярных маркеров ангиогенеза при раке яичников (РЯ). Диагностическая и прогностическая роль сосудистого эндотелиального фактора роста А (VEGF-A) при РЯ сегодня спорна. Цель исследования — сравнительная оценка уровня фактора роста эндотелия сосудов VEGF в сыворотке крови, цитоплазматического содержания белка и транскрипта VEGF в опухолевой ткани первичных больных с распространённым РЯ и анализ взаимосвязи этих параметров с ответом на стандартную полихимиотерапию по схеме АР. Обследованы 82 первичные больные распространённым РЯ; в контрольную группу включили 30 здоровых женщин. Все пациентки после хирургического вмешательства получали адъювантную химиотерапию по схеме АР. Уровень VEGF-A в сыворотке определяли прямым иммуноферментным анализом Human VEGF ELISA Kit («RayBiotech», США). Анализ транскрипта VEGF в опухолевой ткани проводили методом RT-PCR с применением зондов TaqMan® Gene Expression Assay («Thermo Scientific», США), нормализацию данных проводили с применением генов-рефери 18S и GAPDH. Для расчёта иммуногистохимического (ИГХ) балла цитоплазматической экспрессии VEGF проводили ИГХ-реакции в парных образцах пациенток с РЯ с применением антител («GeneTex», СШA). Для генотипирования ДНК пациенток использовали тест-системы по анализу функциональных полиморфизмов гена VEGFA С12143A, G634C («Синтол», г. Москва). Уровень VEGF-A в сыворотке крови больных РЯ был повышен по сравнению с нормой и зависел от ответа на химиотерапию по схеме АР. Однако специфичность этого показателя недостаточна для использования в прогностических целях. Не установлено значимых различий цитоплазматической экспрессии VEGF-A в зависимости от ответа на химиотерапию. Уровень мРНК VEGF повышен у 58% пациенток. Не выявлено корреляции между уровнями VEGF в сыворотке и транскрипта в опухолевой ткани. Генотипирование показало, что сочетание генотипов CC/GG снижает риск рецидива в 2,6 раза. Полученные результаты позволяют усомниться в ценности изучения сывороточного уровня VEGF для оценки чувствительности больных РЯ к антиангиогенным препаратам.

Об авторах

Список литературы

Araujo V.R., Duarte A.B., Bruno J.B., Lopes Pinho C.A, Figueiredo de J.R. Importance of vascular endothelian growth factor (VEGF) in ovarian physiology of mammals. Zygote. 2013; 21(3): 295-304.

Hyder S.M., Stancel G.M. Regulation of VEGF in the reproductive tract by sex-steroid hormones. Histol Histopathol. 2000; 15(1): 325-34.

Rosen L.S. Clinical experience with angiogenesis signaling inhibitors: focus on vascular endothelial growth factor (VEGF) blokers. Cancer Control. 2002; 9: 36-44.

Ferrara N., Gerber H.P., LeCourter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med. 2003; 9(6): 669-76.

Ferrara N. Vascular endothelial growth factor as a target for anticancer therapy. Oncologist. 2004. 9(1): 2-10.

Антонеева И.И., Петров С.Б. Опухолевые сосуды при РЯ. Медлайн-экспресс. 2008; 4(198): 25-7

Lee T.H., Avraham H.K., Jiang S., Avraham S. Vascular endothelial growth factor modulates the transendothelial migration of MDA-MB-231 breast cancer cells through regulation of brain microvascular endothelial cell permeability. J. Biol.Chem. 2003; 278(7): 5277-84.

Jain R.K. Normalizing tumor vasculature with anti-angiogenic therapy: a new paradigm for combination therapt. Nat Med. 2001; 7(9): 987-9.

Jain R.K. Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in anti-angiogenic therapy. Science. 2005; 307(5706): 58-62.

Чехонин В.П., Шеин С.А., Корчагина А.А., Гурина О.И. Роль VEGF в развитии неопластического процесса. Вестник РАМН. 2012; 2: 23-33

Poon R.T., Fan S.T., Wong J. Clinical implifications of circulating angiogenesis factor in cancer patients. J.Clin.Oncol. 2001; 19(4): 1207-25.

Toi M., Matsumoto T., Bando H. Vascular endothelial growth factor: its prognostic, predective and therapeutic implications. Lancet Oncol. 2001; 2(11): 667-73.

Михановский А.А., Харченко Ю.В., Круговая И.Н., Данилюк С.В., Щит Н.Н., Федоренко Н.В., Теплова М.А. Биомолекулярные маркеры как факторы прогноза рака яичников III-IV стадий. Международный медицинский журнал. 2016; 22(3): 55-8.

Гернштейн Е.С., Колпаков А.В., Бежанова С.Д., Морозов А.А., Алфёров А.А., Огнерубов Н.А., Казанцева И.А., Кушлинский Н.Е. Фактор роста эндотелия сосудов и его рецепторы 1-го и 2 -го типов в сыворотке крови больных раком почки: клинико-морфологические корреляции. Клиническая лабораторная диагностика. 2017; 62(9): 536-41.

Chomczynski P., Sacchi N. The single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction: twenty-something years on. Nat. Protoc. 2006; 1(2): 581-5.

Plaffl M.V. A new mathematical model for relative quantification in real-time RT-PCR. Nucleic Acids Res. 2001; 29(9): e45.

Dabbs D.J. Diagnostic immunohistochemistry: Theranostic and Genomic Applications. 3rd Edition, Elsevier; 2010.

Pegram M.D., Reese D.M. Combined biological therapy of breast cancer using monoclonal antibodies directed against HER2/neu protein and vascular endothelial growth factor. Semin Oncol. 2002; 3 (Suppl 11): 29-37.

Koukourakis M.J., Limbelis V., Tentes J., Kontomanolis E, Kortsaris A, Sivridis E, Giatromanolaki A. Serum VEGF levels and tissue activation of VEGFR2/VDR receptors in patients with breast and gynecologic cancer. Cytokine. 2011; 53(3): 370-5.

Гернштейн Е.С., Кушлинский Д.Н., Терешкина И.В., Ермилова В.Д., Овчинникова Л.К., Галдава Д.Э., Кузнецова О.В. Фактор роста эндотелия сосудов и опухоли женской репродуктивной системы. Часть 2. Рак яичников и эндометрия. Онкогинекология. 2015; 2: 4-11

Schneider B.P., Radovich M., Miller K.D. The Role of Vascular Endothelial Growth Factor Genetic Variability in Cancer. Clinical Cancer Research. 2009; 15(17): 5297-5302.

Camerin G.R, Brito A.B, Vassallo J., Derchain S.F., Lima C.S. VEGF gene polymorphisms and outcome of epithelial ovarian cancer patients. Future Oncol. 2017; 13(5): 409-14.

Vincenti V., Cassano C., Rocchi M., Persico G. Assignment of the vascular endothelial growth factor gene to human chromosome 6p21.3. Circulation. 1996; 93: 1493-5.

Steffensen K.D, Waldstrøm M., Brandslund I., Jakobsen A. The relationship of VEGF polymorphisms with serum VEGF levels and progression-free survival in patients with epithelial ovarian cancer. Gynecol. Oncol. 2010; 117(1): 109-16.

Huez I., Bornes S., Bresson D. New vascular endothelial growth factor isoform generated by internal ribosome entry site-driven CUG translation initiation. Mol. Endocrinol 2001; 15: 2197-210.

Hefler L.A, Mustea A., Konsgen D. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms are associated with prognosis in ovarian cancer. Clin. Cancer Res. 2007; 13: 898-901.

Lose F., Nagle C.M, O’Mara T. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and ovarian cancer survival. Gynecol Oncol. 2010; 119(3): 479-83.

Ключевые слова