ГЕНОДИАГНОСТИКА МУТАЦИЙ UGT1A1 В ПРАКТИКЕ СОВРЕМЕННОЙ МЕДИЦИНЫ

Аннотация

Выявление мутаций гена УДФ-глюкуронилтрансферазы А1 (UGT1A1) имеет важное практическое значение. Носители мутантных генотипов, главным образом *28/*28, характеризуются сниженной функцией глюкуронирования и экскреции ряда эндогенных и экзогенных токсинов. Установлена чёткая ассоциация некоторых форм доброкачественной гипербилирубинемии (особенно синдрома Жильбера) с мутациями в промоторной и экзонной областях UGT1A1. С другой стороны, носители различных генотипов UGT1A1 существенно различаются особенностями метаболизма ряда распространённых лекарственных препаратов (иринотекана, белиностата и др.), что требует дозирования этих лекарств с учётом индивидуального генетического статуса пациента. Проведён анализ современных технических решений для генодиагностики мутаций UGT1A1. Особое внимание уделено обсуждению отечественных разработок для генотипирования UGT1A1. Сделано заключение о небольшом ассортименте соответствующих тест-систем российского производства. В ряде случаев нет данных об их основных аналитических и диагностических характеристиках. При разработке дизайна диагностикумов используются различные методические подходы, что позволяет потенциальным потребителям сделать выбор в зависимости от финансово-технических возможностей лаборатории, объёма проводимых исследований, квалификации персонала. Для инструментального обеспечения исследования UGT1A1 достаточным может быть лабораторное оборудование отечественных производителей, что позволило бы построить весь аналитический цикл на основе принципа импортозамещения.

Об авторах

Список литературы

Fujiwara R., Yokoi T., Nakajima M. Structure and protein-protein interactions of human UDP-glucuronosyltransferases. Front Pharmacol. 2016; 7: 10.3389/fphar.2016.00388.

Barbarino J.M., Haidar C.E., Klein T.E., Altman R.B. PharmGKB summary: very important pharmacogene information for UGT1A1. Pharmacogenet Genomics. 2014; 24: 177-83.

Guillemette C. Pharmacogenomics of human UDP-glucuronosyltransferase enzymes. Pharmacogenomics J. 2003; 3(3): 136-58.

Carpenter S.L., Lieff S., Howard T.A., Eggleston B., Ware R.E. UGT1A1 promoter polymorphisms and the development of hyperbilirubinemia and gallbladder disease in children with sickle cell anemia. Am. J. Hematol. 2008; 83(10): 800-3.

Palomaki G.E., Bradley L.A., Douglas M.P., Kolor K., Dotson W.D. Can UGT1A1 genotyping reduce morbidity and mortality in patients with metastatic colorectal cancer treated with irinotecan? An evidence-based review. Genet Med. 2009; 11(1): 21-34.

Etienne-Grimaldi M.C., Boyer J.C., Thomas F., Quaranta S., Picard N., Loriot M.A., Narjoz C., Poncet D., Gagnieu M.C., Ged C., Broly F., Le Morvan V., Bouquié R., Gaub M.P., Philibert L., Ghiringhelli F., Le Guellec C. UGT1A1 genotype and irinotecan therapy: general review and implementation in routine practice. Fundam. Clin. Pharmacol. 2015; 29(3): 219-37.

Han F.F., Guo C.L., Yu D., Zhu J., Gong L.L., Li G.R., Lu Y.L., Liu H., An G.Y., Liu L.H. Associations between UGT1A1*6 or UGT1A1*6/*28 polymorphisms and irinotecan-induced neutropenia in Asian cancer patients. Cancer Chemother. Pharmacol. 2014; 73(4): 779-88.

Hong A.L., Huo D., Kim H.J., Niu Q., Fackenthal D.L., Cummings S.A, John E.M., West D.W., Whittemore A.S., Das S., Olopade O.I. UDP-Glucuronosyltransferase 1A1 gene polymorphisms and total bilirubin levels in an ethnically diverse cohort of women. Drug Metab. Dispos. 2007; 35(8): 1254-61.

Innocenti F., Ratain M.J. Pharmacogenetics of irinotecan: clinical perspectives on the utility of genotyping. Pharmacogenomics. 2006; 7(8): 1211-21.

Goey A.K., Figg W.D. UGT genotyping in belinostat dosing. Pharmacol Res. 2016; 105: 22-7.

Дубровина Г.М., Ботвиньев О.К., Колотилина А.И. Сочетание синдрома Жильбера с заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2014; 24(3): 13-21.

Захарова И.Н., Пыков М.И., Калоева З.В., Катаева Л.А., Шишкина С.В., Бережная И.В., Резниченко Е.В., Молоткова Н.В. Апостериорная ценность клинических и лабораторных проявлений синдрома Жильбера у детей. Педиатрическая фармакология. 2011; 8(4): 101-4.

Buch S., Schafmayer C., Völzke H., Seeger M., Miquel J.F., Sookoian S.C., Egberts J.H., Arlt A., Pirola C.J., Lerch M.M., John U., Franke A., von Kampen O., Brosch M., Nothnagel M., Kratzer W., Boehm B.O., Bröring D.C., Schreiber S., Krawczak M., Hampe J. Loci from a genome-wide analyses of bilirubin levels are associated with gallstone risk and composition. Gastroenterology. 2010; 139(6): 1942-51.

Tsezou A., Tzetis M., Giannatou E., Spanos I., Roma E., Fretzayas A., Kanavakis E., Kitsiou-Tzeli S. Gilbert syndrome as a predisposing factor for cholelithiasis risk in the Greek adult population. Genet Test Mol Biomarkers. 2009; 13(1): 143-6.

Shatalova E.G., Loginov V.I., Braga E.A., Kazubskaia T.P., Sudomoina M.A., Blanchard R.L., Favorova O.O. Association of polymorphisms in SULT1A1 and UGT1A1 genes with breast cancer risk and phenotypes in Russian women. Mol. Biol. 2006; 40(2): 228-34.

Fuchs C.S., Moore M.R., Harker G., Villa L., Rinaldi D., Hecht J.R. Phase III comparison of two irinotecan dosing regimens in second-line therapy of metastatic colorectal cancer. J. Clin. Oncol. 2003; 5: 807-14.

Hoskins J.M., Goldberg R.M., Qu P., Ibrahim J.G., McLeod H.L. UGT1A1*28 genotype and irinotecan-induced neutropenia: dose matters. J. Natl. Cancer Inst. 2007; 17: 1290-5.

Liu X., Cheng D., Kuang Q., Liu G., Xu W. Association of UGT1A1*28 polymorphisms with irinotecan-induced toxicities in colorectal cancer: a meta-analysis in Caucasians. Pharmacogenomics J. 2014; 2: 120-9.

Hu Z.Y., Yu Q., Pei Q., Guo C. Dose-dependent association between UGT1A1*28 genotype and irinotecan-induced neutropenia: low doses also increase risk. Clin. Cancer Res. 2010; 15: 3832-42.

Chen Y.J., Hu F., Li C.Y., Fang J.M., Chu L., Zhang X., Xu Q. The association of UGT1A1*6 and UGT1A1*28 with irinotecan-induced neutropenia in Asians: a meta-analysis. Biomarkers. 2014; 19(1): 56-62.

Innocenti F., Schilsky R.L., Ramírez J., Janisch L., Undevia S., House L.K., Das S., Wu K., Turcich M., Marsh R., Karrison T., Maitland M.L., Salgia R., Ratain M.J. Dose-finding and pharmacokinetic study to optimize the dosing of irinotecan according to the UGT1A1 genotype of patients with cancer. J. Clin. Oncol. 2014; 32(22): 2328-34.

Swen J.J., Nijenhuis M., de Boer A., Grandia L., Maitland-van der Zee A.H., Mulder H., Rongen G.A., van Schaik R.H., Schalekamp T., Touw D.J., van der Weide J.,Wilffert B., Deneer V.H., Guchelaar H.J. Pharmacogenetics: from bench to byte — an update of guidelines. Clin. Pharmacol. Ther. 2011; 89(5): 662-73.

Wang L.Z., Ramirez J., Yeo W., Chan M.Y., Thuya W.L., Lau J.Y., Wan S.C., Wong A.L., Zee Y.K., Lim R., Lee S.C., Ho P.C., Lee H.S., Chan A., Ansher S., Ratain M.J., Goh B.C. Glucuronidation by UGT1A1 is the dominant pathway of the metabolic disposition of belinostat in liver cancer patients. PLoS One. 2013; 8: 10.1371/journal.pone.0054522.

Xu C.F., Reck B.H., Xue Z., Huang L., Baker K.L., Chen M., Chen E.P., Ellens H.E., Mooser V.E., Cardon L.R., Spraggs C.F., Pandite L. Pazopanib-induced hyperbilirubinemia is associated with Gilbert’s syndrome UGT1A1 polymorphism. Br. J. Cancer. 2010; 102(9): 1371-7.

Singer J.B., Shou Y., Giles F., Kantarjian H.M., Hsu Y., Robeva A.S., Rae P., Weitzman A., Meyer J.M., Dugan M., Ottmann O.G. UGT1A1 promoter polymorphism increases risk of nilotinib-induced hyperbilirubinemia. Leukemia. 2007; 21(11): 2311-5.

Abumiya M., Takahashi N., Niioka T., Kameoka Y., Fujishima N., Tagawa H., Sawada K., Miura M. Influence of UGT1A1 6, 27, and 28 polymorphisms on nilotinib-induced hyperbilirubinemia in Japanese patients with chronic myeloid leukemia. Drug Metab. Pharmacokinet. 2014; 29(6): 449-54.

Culley C.L., Kiang T.K., Gilchrist S.E., Ensom M.H. Effect of the UGT1A1*28 allele on unconjugated hyperbilirubinemia in HIV-positive patients receiving Atazanavir: a systematic review. Ann. Pharmacother. 2013; 47(4): 561-72.

Lankisch T.O., Moebius U., Wehmeier M., Behrens G., Manns M.P., Schmidt R.E., Strassburg C.P. Gilbert’s disease and atazanavir: from phenotype to UDP-glucuronosyltransferase haplotype. Hepatology. 2006; 44(5): 1324-32.

Park W.B., Choe P.G., Song K.H., Jeon J.H., Park S.W., Kim H.B., Kim N.J., Oh M.D., Choe K.W. Genetic factors influencing severe atazanavir-associated hyperbilirubinemia in a population with low UDP-glucuronosyltransferase 1A1*28 allele frequency. Clin. Infect. Dis. 2010; 51(1): 101-6.

Gammal R.S., Court M.H., Haidar C.E., Iwuchukwu O.F., Gaur A.H., Alvarellos M., Guillemette C., Lennox J.L., Whirl-Carrillo M., Brummel S.S., Ratain M.J., Klein T.E., Schackman B.R., Caudle K.E., Haas D.W. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for UGT1A1 and atazanavir prescribing. Clin. Pharmacol. Ther. 2016; 99(4): 363-9.

Cabaleiro T., López-Rodríguez R., Ochoa D., Román M., Novalbos J., Abad-Santos F. Polymorphisms influencing olanzapine metabolism and adverse effects in healthy subjects. Hum. Psychopharmacol. 2013; 28(3): 205-14.

Hasegawa Y., Ando Y., Shimokata K. Screening for adverse reactions to irinotecan treatment using the Invader UGT1A1 Molecular Assay. Expert Rev. Mol. Diagn. 2006; 6(4): 527-33.

Cuyàs E., Olano-Martín E., Khymenets O., Hernández L., Jofre-Monseny L., Grandoso L., Tejedor D., Martínez A., Farré M., de la Torre R. Errors and reproducibility of DNA array-based detection of allelic variants in ADME genes: PHARMAchip. Pharmacogenomics. 2010; 11(2):257-66.

Ключевые слова