Аннотация
Тигециклин (ТГЦ), представитель тетрациклинов 3 поколения, является реанимационным антимикробным препаратом (АМП) «последнего рубежа» с противоречивой репутацией и неоднозначной фармакокинетикой (ФК).
Материал и методы. В настоящем исследовании для оценочной ФК нагрузочной дозы — после первого введения ТГЦ использован непрямой конкурентный иммуноферментный анализ (ИФА).
Результаты. Разработанный селективный ИФА позволял количественно определять АМП в терапевтическом диапазоне концентраций с извлечением 103-110%. Предварительная процедура депротеинизации обеспечила унификацию образцов, нивелируя возможные интерференции белков плазмы. Правильность измерения ТГЦ в сыворотках пациентов (n=24) с помощью ИФА подтверждена референсным методом, высокоэффективной жидкостной хроматографией с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС). Высокая степень корреляции между методами (R2=0,97) и соответствие результатов в пределах 95%-го интервала согласия с незначительным средним смещением 4,5 нг/мл по методу Бланда-Альтмана позволяет считать измерение аналита корректным.
Обсуждение. Первичный анализ ФК нагрузочной дозы ТГЦ, выполненный с помощью разработанного ИФА, выявил значительную межиндивидуальную вариабельность параметров ФК в демографически и клинически неоднородной группе пациентов с сепсисом (n=6). Необходимость дальнейшей оптимизации нагрузочной дозы ТГЦ требует индивидуального мониторинга препарата.
Заключение. Предложенный анализ пригоден в качестве инструмента для контроля терапии и может использоваться для оптимизации дозирования ТГЦ у разных категорий реанимационных пациентов.
Annotation
Tigecycline (TGC), a third-generation tetracycline, is an antibiotic of last resort with a controversial reputation and ambiguous pharmacokinetics (PK).
Material and methods. In the present study, an indirect competitive enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was used to estimate the PK of the loading dose after the first administration of TGC.
Results. The developed ELISA allowed the selective quantitative determination of the antibiotic in the therapeutic concentration range with a recovery of 103-110%. A preliminary deproteinization procedure was used to unify the samples and eliminate potential interferences from plasma proteins. The adequacy of TGC measurement in patient sera (n=24) by ELISA was confirmed by a reference method, high performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry (HPLC-MS/MS). A high correlation between the methods (R2=0.97) and agreement of the results within the 95% agreement interval with an insignificant mean bias of 4.5 ng/ml according to the Bland-Altman method allows us to consider the analyte measurement correct.
Discussion. The initial PK analysis of the TGC loading dose, performed with the developed ELISA, revealed significant interindividual variability of PK parameters in a demographically and clinically heterogeneous group of patients with sepsis (n=6). The need for further optimization of TGC loading dose requires individual drug monitoring and the proposed analysis is suitable as a tool for therapeutic monitoring and can be used to optimize TGC dosing in different categories of intensive care patients.
Key words: ELISA; tigecycline; therapeutic drug monitoring; pharmacokinetics; loading dose
Список литературы
ЛИТЕРАТУРА (пп. 1-10, 12-18 см. REFERENCES)
11. Быков А.O, Суворова М.П, Проценко Д.Н, Яковлев С.В., Игнатенко О.В., Бурмистрова Е. Н. и др. Анализ структуры бактериемий и чувствительности к антибиотикам микроорганизмов, выделенных в отделениях реанимации и интенсивной терапии в скоропомощном стационаре в период с 2003 по 2021 г.: ретроспективное наблюдательное исследование. Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. 2023; (2): 55-65. DOI: 10.21320/1818-474X-2023-2-55-65.
REFERENCES
1. Surovoy Y.A., Burkin M.A., Galvidis I.A., Bochkov P.O., Oganesyan A.V., Tsarenko S.V. Comparative polymyxin B pharmacokinetics in patients receiving extracorporeal membrane oxygenation. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2022;77(5):1379-84. DOI: 10.1093/jac/dkac021.
2. Surovoy Y.A., Burkin M.A., Galvidis I.A., Sobolev M.A., Rende O.C., Tsarenko S.V. Comparative polymyxin B pharmacokinetics in critically ill patients with renal insufficiency and in continuous veno-venous hemodialysis. European Journal of Clinical Pharmacology. 2023;79(1):79-87. DOI: 10.1007/s00228-022-03415-x.
3. Abdul-Aziz M.H., Alffenaar J.C., Bassetti M., Bracht H., Dimopoulos G., Marriott D. et al. Antimicrobial therapeutic drug monitoring in critically ill adult patients: a Position Paper. Intensive Care Med. 2020;46(6):1127-53. DOI: 10.1007/s00134-020-06050-1.
4. Rusu A., Buta E.L. The development of third-generation tetracycline antibiotics and new perspectives. Pharmaceutics. 2021;13(12):2085. DOI: 10.3390/pharmaceutics13122085.
5. Bai X-r., Wang Z-z., Li W-c., Wang Y-g., Lou R., Qu X. et al. Clinical efficacy and safety of tigecycline based on therapeutic drug monitoring for carbapenem-resistant Gram-negative bacterium pneumonia in intensive care units. BMC Infectious Diseases. 2023;23(1):830. DOI: 10.1186/s12879-023-08815-7.
6. Zhou C.-C., Huang F., Zhang J.-M., Zhuang Y.-G. Population pharmacokinetics of tigecycline: a systematic review. Drug Design, Development and Therapy. 2023;16:1885-96. DOI: 10.2147/DDDT.S365512.
7. De Pascale G., Lisi L., Ciotti G.M.P., Vallecoccia M.S., Cutuli S.L., Cascarano L. et al. Pharmacokinetics of high-dose tigecycline in critically ill patients with severe infections. Annals of Intensive Care. 2020;10:1-9. DOI: 10.1186/s13613-020-00715-2.
8. Singh R.S.P., Mukker J.K., Drescher S.K., Deitchman A.N., Derendorf H. A need to revisit clinical breakpoints of tigecycline: effect of atypical non-linear plasma protein binding. International Journal of Antimicrobial Agents. 2017;49(4):449-55. DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2016.12.008.
9. Barbour A., Schmidt S., Ma B., Schiefelbein L., Rand K.H., Burkhardt O. et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of tigecycline. Clinical pharmacokinetics. 2009;48:575-84. DOI: 10.2165/11317100-000000000-00000.
10. Leng B., Yan G., Wang C., Shen C., Zhang W., Wang W. Dose optimisation based on pharmacokinetic/pharmacodynamic target of tigecycline. Journal of Global Antimicrobial Resistance. 2021;25:315-22. DOI: 10.1016/j.jgar.2021.04.006.
11. Bykov A.O., Suvorova M.P., Protsenko D.N., Yakovlev S.V., Ignatenko O.V., Burmistrova E.N. et al. Analysis of the structure of bacteremia and sensitivity to antibiotics of microorganisms isolated in intensive care units in an emergency hospital in the period from 2003 to 2021: a retrospective observational study. Vestnik intensivnoy terapii im. A.I. Saltanova. 2023; (2):55-65. DOI: 10.21320/1818-474X-2023-2-55-65. (in Russian)
12. Falagas M.E., Karageorgopoulos D.E., Dimopoulos G. Clinical significance of the pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of tigecycline. Current drug metabolism. 2009;10(1):13-21. DOI: 10.2174/138920009787048356.
13. Li M., He J., Dong G., Hu L., Shao H. Serum concentration threshold and risk factors of tigecycline-induced hypofibrinogenaemia in critically ill patients. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2025;80(1):200-8. DOI: 10.1093/jac/dkae396.
14. Muralidharan G., Micalizzi M., Speth J., Raible D., Troy S. Pharmacokinetics of tigecycline after single and multiple doses in healthy subjects. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2005;49(1):220-9. DOI: 10.1128/aac.49.1.220-229.2005.
15. Galvidis I.A., Surovoy Y.A., Tsarenko S.V., Burkin M.A. Tigecycline immunodetection using developed group-specific and selective antibodies for drug monitoring purposes. Biosensors. 2023;13(3):343. DOI: 10.1016/j.jpba.2024.116033.
16. Galvidis I.A., Moshcheva A.G., Surovoy Y.A., Sobolev P.D., Sharipov V.R., Sidorov N.G. et al. Production of antibody and development of enzyme-linked immunosorbent assay for therapeutic drug monitoring of eravacycline. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2024;242:116033. DOI: 10.1016/j.jpba.2024.116033.
17. Bayliss M.A., Rigdova K., Kyriakides M., Grier S., Lovering A.M., Ellery K. et al. Challenges in the bioanalysis of tetracyclines: Epimerisation and chelation with metals. Journal of Chromatography B. 2019;1134:121807. DOI: 10.1016/j.jchromb.2019.121807.
18. Borsuk-De Moor A., Rypulak E., Potręć B., Piwowarczyk P., Borys M., Sysiak J. et al. Population pharmacokinetics of high-dose tigecycline in patients with sepsis or septic shock. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2018;62(4):10.1128/aac. 02273-17. DOI: 10.1128/aac.02273-17.