Аннотация
Цель: изучить особенности субпопуляций В-лимфоцитов и уровень CD4+ Т- лимфоцитов у пациентов с ранней стадией
системной красной волчанки (СКВ.
Материал и методы. В исследование включены 139 пациентов (123 женщин (88%) и 16 мужчин (12%)), с достоверным
диагнозом системной красной волчанки (СКВ); медиана длительности СКВ составила 3,0 [0,3;12,0] года — 84 были с дли-
тельностью СКВ более 18 месяцев, 50 пациентов с ранней СКВ (длительностью заболевания менее 18 месяцев); активность
заболевания соответствовала средней — SLEDAI-2K 7 [4;11] баллов, индекс повреждения – низкому: SDI 0 [0;1] баллов. Суб-
популяции В-лимфоцитов — включая определение В-клеток (CD19+), общей популяции В-клеток памяти (CD19+CD27+), не
переключенных (CD19+IGD+CD27+) и переключенных (CD19+IGD-CD27+) В-клеток памяти, наивных (CD19+IGD+CD27-),
транзиторных (CD19+IGD+CD10+CD38++CD27-) В-клеток, плазмобластов (CD19+СD38+++IGD-CD27+CD20-) и плаз-
матических клеток (CD19+CD38+) и уровень CD4+ Т-лимфоцитов оценивались методом многоцветной проточной цитоф-
луорометрии на проточном цитофлуориметре Navios (Beckman Coulter, США). Для каждого анализа было подсчитано 50
000 событий.
Результаты. Число CD3+CD4+ Т-лимфоцитов у пациентов с СКВ составило (ПК 42,0(35,9-49,6) абс 0,78 (0,46-0,96) и
было ниже, чем у здоровых доноров (ПК 52,3 (48,4-56,2), абс 0,9 (0,7-1,2), соответственно, p<0,05. Пациенты с меньшей
длительностью заболевания имели более высокое содержание В- лимфоцитов, абсолютное содержание В- клеток памяти
(переключенных и не переключенных), плазматических, транзиторных и двойных негативных клеток, а также более низкий
уровень плазмобластов. Отмечалась позитивная корреляция SLICC с числом двойных негативных В-лимфоцитов (r=0,3),
отрицательная корреляция с числом транзиторных клеток (r=-0,33). Среди пациентов с нефритом был выявлен более вы-
сокий уровень В-клеток памяти (0,04 (0,02-0,09) и 0,02 (0,01-0,03)); переключенных В-клеток памяти (17,8 (9,6-29,0) 0,04
(0,01-0,08) и 10,17 (5,87-16,11) 0,01 (0,007-0,02)), p<0,05 во всех случаях.
Заключение. Была установлена взаимосвязь между субпопуляциями В-лимфоцитов, активностью и тяжестью СКВ. Уро-
вень общей популяции клеток памяти, «переключенных» клеток памяти, двойных негативных клеток коррелирует с содер-
жанием аутоантител, развитием нефрита и индексом повреждения SLICC.
Annotation
Objective: to study the characteristics of B lymphocyte subpopulations and the level of CD4+ T lymphocytes in patients with early
stage systemic lupus erythematosus (SLE).
Material and methods. The study included 139 patients (123 women (88%) and 16 men (12%)) with a definite diagnosis of SLE;
the median duration of SLE was 3.0 [0.3; 12.0] years — 84 patients had a disease duration of more than 18 months, 50 patients
had early SLE (disease duration of less than 18 months); medium disease activity — SLEDAI-2K 7 [4;11] points, damage index —
low: SDI 0 [0;1] points. Subpopulations of B lymphocytes — including determination of B cells (CD19+), general population of
memory B cells (CD19+CD27+), non-switched (CD19+IGD+CD27+) and switched (CD19+IGD-CD27+) memory B cells, naive (
CD19+IGD+CD27-), transient (CD19+IGD+CD10+CD38++CD27-) B cells, plasmablasts (CD19+CD38+++IGD-CD27+CD20-)
and plasma cells (CD19+CD38+) and the level of CD4+ T-lymphocytes was assessed by multicolor flow cytometry using a Navios
flow cytometer (Beckman Coulter, USA). For each analysis, 50,000 events were counted.
Results. The number of CD3+CD4+ T lymphocytes in patients with SLE was (% 42.0 (35.9-49.6) abs 0.78 (0.46-0.96) and was lower
than in healthy donors (% 52.3 (48.4-56.2), abs 0.9 (0.7-1.2), respectively, p<0.05 Patients with early SLE had a higher content of B
lymphocytes, absolute content of B cells. memory (switched and not switched), plasma, transient and double negative cells, as well as
a lower level of plasmablasts. There was a positive correlation of SLICC with the number of double negative B lymphocytes (r=0.3), a
negative correlation with the number of transient cells (r=-0.33). Among patients with nephritis, a higher level of memory B cells was
detected (0.04 (0.02-0.09) and 0.02 (0.01-0.03)); (17.8 (9.6-29.0) 0.04 (0.01-0.08) and 10.17 (5.87-16.11) 0.01 (0.007-0.02)), p<0.05
in all cases.
Conclusion. A relationship was established between B lymphocyte subsets and SLE activity and severity. The level of total memory cell
population, switched memory cells, and double negative cells correlates with the level of autoantibodies, the development of nephritis,
and the SLICC damage index.
Key words: systemic lupus erythematosus; subpopulations of B-lymphocytes; autoantibodies; disease activity
Список литературы
Л И Т Е РАТ У РА ( П П . 2 — 5 , 9 — 3 8 С М .
R E F E R E NC E S )
1. Насонов Е.Л., Соловьев С.К., Аршинов А.В. Системная красная
волчанка: история и современность. Научно-практическая ревма-
тология. 2022; 60(4): 397–412. DOI: 10.47360/1995-4484-2022-
397-412.
6. Супоницкая Е.В., Алексанкин А.П., Меснянкина А.А., Алексан-
дрова Е.Н., Панафидина Т.А., Соловьев С.К. Характеристика суб-
популяций В-лимфоцитов периферической крови у больных ак-
тивной системной красной волчанкой. Клиническая лабораторная
диагностика. 2017;62: 418-22. DOI: 10.18821/0869-2084-2017-62-
7-418-422.
7. Супоницкая Е.В., Алексанкин А.П., Меснянкина А.А., Панафи-
дина Т.А., Соловьев С.К., Александрова Е.Н., Насонов Е.Л. Кор-
реляция высокого уровня двойных негативных в-лимфоцитов пе-
риферической крови с активностью системной красной волчанки.
Медицинский алфавит. 2016; 19: 27-8.
8. Меснянкина А.А., Соловьев С.К., Александрова Е.Н. Динамика
субпопуляции В-лимфоцитов у больных системной красной вол-
чанкой на фоне терапии генно-инженерными биологическими
препаратами. Научно-практическая ревматология. 2017; 55(3):
252-60. DOI: 10.14412/1995-4484-2017-252-260.
R E F E R E NC E S
1. Nasonov E.L., Soloviev S.K., Arshinov A.V. Systemic lupus erythematosus:
history and modernity. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya.
2022; 60(4): 397–412. DOI: 10.47360/1995-4484-2022-
397-412. (in Russian)
2. Dörner T., Giesecke C., Lipsky P. Mechanisms of B cell autoimmunity
in SLE. Arthritis Res. Ther. 2011;13(5): 243. DOI: 10.1186/ar3433.
3. Tanaka Y., Kubo S., Iwata S., Yoshikawa M., Nakayamada S. B cell
phenotypes, signaling and their roles in secretion of antibodies in systemic
lupus erythematosus. Clin. Immunol. 2018:186: 21-5. DOI:
10.1016/j.clim.2017.07.010.
4. Kaminski D.A., Wei C., Rosenberg A.F., Lee F., Sanz I. Multiparameter
flow cytometry and bioanalytics for B cell profiling in systemic
lupus erythematosus. Methods Mol. Biol. 2012:900: 109-34. DOI:
10.1007/978-1-60761-720-4_6.
5. Kubo N.S., Yoshikawa M., Miyazaki Y., Sakata K., Nakano K., Iwata
S. et al. Peripheral immunophenotyping identi fies three subgroups
based on T cell eterogeneity in lupus patients, Arthritis Rheumatol.
2017; 69(10): 2029-37. DOI: 10.1002/art.40180.
6. Suponitskaya E.V., Aleksankin A.P., Mesnyankina A.A., Alexandrova
E.N., Panafidina T.A., Soloviev S.K. The characteristic of sub-populations
of B-lymphocytes of peripheral blood in patients with systemic
lupus erythematosus. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika.
2017; 62 (7): 418-22. DOI: 10.18821/0869-2084-2017-62-7-418-422.
(in Russian)
7. Suponitskaya E.V., Aleksankin A.P., Mesnyankina A.A., Panafidina
T.A., Soloviev S.K, Alexandrova E.N., Nasonov E.L. Association
of increased friquencies of peripheral blood double-negative (IgDCD27-)
В-cell subset with disease activity in systemic lupus erythematosus.
Meditsinskiy alfavit. 2016; 19: 27-8. (in Russian)
8. Mesnyankina A.A., Solovyev S.K., Aleksandrova E.N. The time
course of changes in B lymphocyte subpopulations in patients with
systemic lupus erythematosus during therapy with biological agents.
Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya. 2017; 55(3): 252-60. DOI:
10.14412/1995-4484-2017-252-260. (in Russian)
9. Becker A.M., Dao K.H., Han B.K. SLE peripheral blood B cell, T cell
and myeloid cell transcriptomes display unique profiles and each subset
contributes to the interferon signature. PLoS One. 2013: 24;8(6):
e67003. DOI: 10.1371/journal.pone.0067003.
10. Nakayamada S., Takahashi H., Kanno Y., O’Shea J.J. Helper T-cell
diversity and plasticity. Curr. Opin. Immunol. 2012; 24(3): 297-302.
DOI: 10.1016/j.coi.2012.01.014.24.
11. Nakayamada S., Iwata S., Tanaka Y. Relevance of lymphocyte subsets
to B-cell targeted therapy in systemic lupus erythematosus. Int. J.
Rheum. Dis. 2015;18(2): 208-18. DOI: 10.1111/1756-185X.12534.18.
12. Catalán D., Mansilla M.A., Ferrier A., Soto L., Oleinika K. Immunosuppressive
mechanisms of regulatory B-cells. Front. Immunol. 2021;
29:12: 611795. DOI: 10.3389/fimmu.2021.611795.
13. Jansen K., Cevhertas L., Ma S., Satitsuksanoa P., Akdis M., van de
Veen W. Regulatory B cells, A to Z. Allergy. 2021; 76(9): 2699-2715.
DOI: 10.1111/all.14763.
14. Marie-Cardine A., Divay F., Dutot I., Green A., Perdrix A., Boyer
O. et al. Transitional B cells in humans: characterization and insight
from B lymphocyte reconstitution after hematopoietic stem cell transplantation.
Clin. Immunol. 2008; 127(1): 14-25. DOI: 10.1016/j.
clim.2007.11.013.
15. Simon Q., Pers J.O., Cornec D., Pottier L., Mageed R.A., Hillion S.
In-depth characterization of CD24(high)CD38(high) transitional human
B cells reveals diferent regulatory profles. J. Allergy Clin. Immunol.
2016;137(5): 1577–1584.e10. DOI: 10.1016/j.jaci.2015.09.014.
16. Petri M., Orbai A.M., Alarcón G.S., Gordon C., Merrill J.T., Fortin P.R.
et al. Derivation and Validation of the Systemic Lupus International
Collaborating Clinics Classification Criteria for Systemic Lupus
Erythematosus. Arthritis Rheum. 2012;64(8): 2677-86. DOI: 10.1002/
art.34473.
17. Gladman D.D., Ibanez D., Urowitz M.B. Systemic lupus erythematosus
disease activity index 2000. J. Rheumatol. 2002; 29: 288-91.
18. Gladman D.D., Ginzler E., Goldsmith C., Fortin P., Liang M.,
Urowitz M. et al. The development and initial validation of the
systemic lupus international collaborating clinics/American College
of Rheumatology (SLICC/ACR) Damage Index for Systemic Lupus
Erythematosus. Arthr. Rheum. 1996; 39(3): 363-9. DOI: 10.1002/
art.1780390303
19. Tipton C.M., Fucile C.F., Darce J., Chida A., Ichikawa T. Diversity,
cellular origin and autoreactivity of antibody-secreting cell population
expansions in acute systemic lupus erythematosus. Nat. Immunol.
2015; 16(7): 755-65. DOI: 10.1038/ni.3175.
20. Kosalka J., Jakiela B., Musial J. Changes of memory B- and T-cell
subsets in lupus nephritis patients. Folia Histochem. Cytobiol. 2016;
54(1): 32-41. DOI: 10.5603/FHC.a2016.0005.
21. Rodríguez-Bayona B., Ramos-Amaya A., Pérez-Venegas J.J., Rodríguez
C., Brieva J.A. Decreased frequency and activated phenotype
of blood CD27 IgD IgM B lymphocytes is a permanent abnormality
in systemic lupus erythematosus patients. Arthritis Res. Ther. 2010;
12(3): R108. DOI: 10.1186/ar3042.
22. Iwata S., Tanaka Y. B-cell subsets, signaling and their roles in
secretion of autoantibodies. Lupus. 2016; 25(8): 850-6. DOI:
10.1177/0961203316643172.
23. Wehr C., Eibel H., Masilamani M., Illges H., Schlesier M. A new
CD21low B cell population in the peripheral blood of patients
with SLE. Clin. Immunol. 2004; 113(2): 161-71. DOI: 10.1016/j.
clim.2004.05.010.
24. Wei C., Anolik J., Cappione A., Zheng B., Pugh-Bernard A. A new
population of cells lacking expression of CD27 represents a notable
component of the B cell memory compartment in systemic lupus erythematosus.
J. Immunol. 2007; 178(10): 6624-33. DOI: 10.4049/jimmunol.
178.10.6624.
25. Korganow A.S., Knapp A.M., Nehme-Schuster H., Soulas-Sprauel P.,
Poindron V. Peripheral B cell abnormalities in patients with systemic
lupus erythematosus in quiescent phase: decreased memory B cells
and membrane CD19 expression. J. Autoimmun. 2010; 34(4): 426-34.
DOI: 10.1016/j.jaut.2009.11.002.
26. Blair P.A., Norena L.Y., Flores-Borja F., Rawlings D.J., Isenberg
D.A., Ehrenstein M.R. et al. CD19(+)CD24(hi)CD38(hi) B cells exhibit
regulatory capacity in healthy individuals but are functionally
impaired in systemic Lupus Erythematosus patients. Immunity. 2010;
32(1): 129–40. DOI: 10.1016/j.immuni.2009.11.009.
27. Carvajal Alegria G., Gazeau P., Hillion S., Daïen C.I., Cornec D.
Could lymphocyte profling be useful to diagnose systemic autoimmune
diseases? Clin. Rev. Allergy Immunol. 2017; 53(2): 219–36.
DOI: 10.1007/s12016-017-8608-5.
28. Taher T.E., Ong V.H., Bystrom J., Hillion S., Simon Q., Denton C.P.
et al. Association of defective regulation of autoreactive interleukin-
6-producing transitional B lymphocytes with disease in patients with
systemic sclerosis. Arthr. Rheumatol. 2018; 70(3): 450–61. DOI:
10.1002/art.40390.
29. Piper C.M., Wilkinson M.L., Deakin C.T., Otto G.W., Dowle S., Duurland
C.L. et al. CD19(+)CD24(hi)CD38(hi) B cells are expanded in
juvenile dermatomyositis and exhibit a proinfammatory phenotype after
activation through toll-like receptor 7 and interferon-alpha. Front.
Immunol. 2018; 9: 1372. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01372.
30. Pieper K., Grimbacher B., Eibel H. B-cell biology and development.
J. Allergy Clin. Immunol. 2013; 131(4): 959–71. DOI: 10.1016/j.
jaci.2013.01.046.
31. Suryani S., Tangye S.G. Therapeutic implications of advances in our
understanding of transitional B-cell development in humans. Expert
Rev. Clin. Immunol. 2010; 6(5): 765–75. DOI: 10.1586/eci.10.55.
32. Suryani S., Fulcher D.A., Santner-Nanan B., Nanan R., Wong M.,
Shaw P.J. et al. Diferential expression of CD21 identifes developmentally
and functionally distinct subsets of human transitional B cells.
Blood. 2010;115(3): 519–29. DOI: 10.1182/blood-2009-07-234799.
33. Nova-Lamperti E., Fanelli G., Becker P.D., Chana P., Elgueta R.,
Dodd P.C. et al. IL-10-produced by human transitional B-cells downregulates
CD86 expression on B-cells leading to inhibition of CD4+
T-cell responses. Sci. Rep. 2016;6: 20044. DOI: 10.1038/srep20044.
34. Flores-borja F., Bosma A., Ng D., Reddy V., Ehrenstein M.R., Isenberg
D.A. et al. CD19+ CD24hiCD38hi B cells maintain regulatory
T cells while limiting TH1 and TH17 diferentiation. Sci. Transl. Med.
2013; 5(173): 173ra23. DOI: 10.1126/scitranslmed.3005407.
35. Liu M., Guo Q., Wu C., Sterlin D., Goswami S., Zhang Y.et al. Type
I interferons promote the survival and proinfammatory properties of
transitional B cells in systemic lupus erythematosus patients. Cell
Mol. Immunol. 2019; 16(4): 367–79. DOI: 10.1038/s41423-018-
0010-6.
36. Lino A.C., Dorner T., Bar-Or A., Fillatreau S. Cytokine-producing B
cells: a translational view on their roles in human and mouse autoimmune
diseases. Immunol. Rev. 2016; 269(1): 130–44. DOI: 10.1111/
imr.12374.
37. Dieudonne Y., Gies V., Gufroy A., Keime C., Bird A.K., Liesveld J.
et al. Transitional B cells in quiescent SLE: An early checkpoint imprinted
by IFN. J. Autoimmun. 2019; 102: 150–8. DOI: 10.1016/j.
jaut.2019.05.002.
38. Zhou Y., Zhang Y., Han J., Yang M., Zhu J., Jin T. Transitional B cells
involved in autoimmunity and their impact on neuroimmunological
diseases. J. Transl. Med. 2020; 18(1): 131. DOI: 10.1186/s12967-
020-02289-w.