Аннотация
Расстройства аутистического спектра (РАС) представляют собой нарушения нейроразвития, триггером которых могут выступать вирусные инфекции матери во время беременности, приводящие к нейровоспалению и образованию аутоантител к антигенам мозга плода. В детском возрасте уровни антител к антигенам мозга, прежде всего, к основному белку миелина (ОБМ), могут поддерживаться, в том числе, за счет явления молекулярной мимикрии. Вирус простого герпеса (ВПГ, I и II типа) и вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) содержат эпитопы, имитирующие ОБМ, и могут быть предложены в качестве потенциальных агентов, индуцирующих мимикрию.
Цель исследования — оценка плазменных уровней и взаимосвязей между аутоантителами класса G к основному белку миелина и молекулярными липидными маркерами семейства герпесвирусов в контексте тяжести клинических симптомов аутизма у детей.
Материал и методы. Обследованы 24 ребенка (3-13 лет) с симптомами РАС от легких до умеренных, 24 человека (3-13 лет) с тяжелой степенью аутизма и 23 ребенка (4-13 лет) с типичным нейроразвитием. Плазменные уровни IgG к ОБМ и общего IgG определяли методом ИФА. Концентрации в крови липидных маркеров ВПГ, цитомегаловируса (ЦМВ) и ВЭБ, оценивали методом газовой хроматографии масс-спектрометрии микробных маркеров.
Результаты. У детей с легкими/умеренными симптомами РАС значимо повышены плазменные уровни общего IgG и концентрация метаболитов ВЭБ в крови, по сравнению со значениями детей с типичным нейроразвитием. У детей с тяжелой степенью аутизма уровни IgG к ОБМ, общего IgG и метаболитов ВЭБ значимо выше показателей детей с типичным нейроразвитием, а маркеров ВПГ — выше значений обеих групп сравнения. У детей с тяжелыми симптомами аутизма установлена значимая положительная корреляционная связь между IgG к ОБМ и ВПГ.
Заключение. Высокие уровни IgG к ОБМ в ассоциации с высокими концентрациями метаболитов ВПГ в крови могут обусловливать тяжесть состояния при РАС, в том числе, вероятно, за счет нарушения механизмов иммунологической толерантности.
Annotation
Autism spectrum disorders (ASD) are neurodevelopmental disorders that can be triggered by maternal viral infections during gestation, leading to neuroinflammation and the autoantibodies to fetal brain antigens formation. In childhood, antibody levels against brain antigens, particularly myelin basic protein (MBP), may persist due to molecular mimicry phenomena. Herpes simplex virus (HSV types I and II) and Epstein-Barr virus (EBV) contain epitopes mimicking MBP and could potentially act as agents inducing this mimicry.
Aim. To assess plasma levels and correlations between class G autoantibodies to myelin basic protein and lipid markers of herpesviruses in relation to the severity of autism symptoms in children.
Material and methods. The study included 24 children aged 3-13 years with mild/moderate ASD symptoms, 24 children aged 3-13 years with severe autism, and 23 typically neurodeveloping children aged 4-13 years. Plasma levels of anti-MBP IgG and total IgG were determined by ELISA. Blood concentrations of lipid markers of HSV, cytomegalovirus (CMV), and EBV were assessed by gas chromatography-mass spectrometry.
Results. Children with mild/moderate symptoms of ASD had significantly elevated plasma levels of total IgG and blood concentrations of EBV metabolites compared to those with typically neurodeveloping. Children with severe autism exhibited higher levels of anti-MBP IgG, total IgG, and EBV metabolites than typically developing children, while HSV markers were also increased above both comparison groups. A significant positive correlation was found between anti-MBP IgG and HSV in children with severe autism symptoms.
Conclusion. High levels of anti-MBP IgG associated with high concentrations of HSV metabolites in the blood may contribute to symptom severity in ASD, possibly through disruption of immunological tolerance mechanisms.
Key words: autoantibodies; anti-myelin basic protein IgG antibodies; total immunoglobulin G; herpes simplex virus; cytomegalovirus; Epstein-Barr virus; blood plasma; autism spectrum disorders; children
Список литературы
ЛИТЕРАТУРА (пп. 1-14, 16-18, 22-31, 33 см. references)
15. Паршукова Д.А., Бунева В.Н., Корнетова Е.Г., Казанцева Д.В., Васильева А.Р., Иванова С.А. и др. Аутоантитела к основному белку миелина у пациентов с шизофренией обладают протеолитической активностью. Российский иммунологический журнал. 2019; 22(2-1): 451-4. DOI: 10.31857/S102872210006927-4.
19. Филиппова Ю.Ю., Бурмистрова А.Л. Когнитивная ось старости: воспаление — микробиота тонкого кишечника. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2017; 94(5): 3-9. DOI: 10.36233/0372-9311-2017-5-3-9.
20. Литяева Л.А., Ковалёва О.В. Влияние герпесвирусов на антенатальное программирование здоровья детей. Детские инфекции. 2019; 18(3): 37-41.
21. Осипов Г.А. Хромато-масс-спектрометрический анализ микроорганизмов и их сообществ в клинических пробах при инфекциях и дисбиозах. В кн.: Химический анализ в медицинской диагностике. М.: Наука; 2010: 293-368.
32. Филиппова Ю.Ю., Девятова Е.В., Алексеева А.С., Бурмистрова А.Л. Цитокины и нейротрофические факторы в оценке степени тяжести аутизма у детей. Клиническая лабораторная диагностика. 2022; 67 (11): 647-51. DOI: 10.51620/0869-2084-2022-67-11-647-651.
REFERENCES
1. American Psychiatric Association, DSM-5 Task Force. Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-5™ (5th ed.). American Psychiatric Publishing, Inc.; 2013. https://doi.org/10.1176/appi.books.9780890425596.
2. Sauer A.K., Stanton J.E., Hans S., Grabrucker A.M. Autism spectrum disorders: etiology and pathology. In: Grabrucker A.M., ed. Autism Spectrum Disorders [Internet]. Brisbane (AU): Exon Publications; 2021. DOI: 10.36255/exonpublications.autismspectrumdisorders.2021.etiology.
3. Ristori M.V., Mortera S.L., Marzano V., Guerrera S., Vernocchi P., Ianiro G. et al. Proteomics and metabolomics approaches towards a functional insight onto autism spectrum disorders: phenotype stratification and biomarker discovery. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(17): 6274. DOI: 10.3390/ijms21176274.
4. Massrali A., Adhya D., Srivastava D.P., Baron-Cohen S., Kotter M.R. Corrigendum: virus-induced maternal immune activation as an environmental factor in the etiology of autism and schizophrenia. Front Neurosci. 2022; 16: 834058. DOI: 10.3389/fnins.2022.943903.
5. Al-Beltagi M., Saeed N.K., Elbeltagi R., Bediwy A.S., Aftab S.A.S., Alhawamdeh R. Viruses and autism: a bi-mutual cause and effect. World J. Virol. 2023; 12(3): 172-92. DOI: 10.5501/wjv.v12.i3.172.
6. Liu K., Huang Y., Zhu Y., Zhao Y., Kong X., The role of maternal immune activation in immunological and neurological pathogenesis of autism. J. of Neurorestoratology. 2023; 11(1): 100030. DOI: 10.1016/j.jnrt.2022.100030.
7. Zang J., Ma B., Wang J., Zhang Z., Chen O. Global prevalence of autism spectrum disorder and its gastrointestinal symptoms: a systematic review and meta-analysis. Front Psychiatry. 2022; 13: 963102. DOI: 10.3389/fpsyt.2022.963102.
8. Zou T., Liu J., Zhang X., Tang H., Song Y., Kong X. Autoantibody and autism spectrum disorder: a systematic review. Research in Autism Spectrum Disorders. 2020; 75: 101568. DOI: 10.1016/j.rasd.2020.101568.
9. Achiron A., Miron S. Myelin associated antibodies: myelin-associated glycoprotein autoantibodies, myelin basic protein autoantibodies and myelin proteolipid autoantibodies in neurologic diseases. In: Shoenfeld Y., Gershwin M.E., Meroni P.L., eds. Autoantibodies. Elsevier; 2007: 619-26. DOI: 10.1016/B978-044452763-9/50080-9.
10. Morell P., Quarles R.H. Characteristic composition of myelin. In: Siegel G.J., Agranoff B.W., Albers R.W. eds. Basic neurochemistry: molecular, cellular and medical aspects.. 6th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1999. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK28221/.
11. Stadelmann C., Timmler S., Barrantes-Freer A., Simons M. Myelin in the central nervous system: structure, function, and pathology. Physiol. Rev. 2019; 99(3): 1381-1431. DOI: 10.1152/physrev.00031.2018.
12. Vargas M.E., Watanabe J., Singh S.J., Robinson W.H., Barres B.A. Endogenous antibodies promote rapid myelin clearance and effective axon regeneration after nerve injury. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2010; 107(26): 11993-8. DOI: 10.1073/pnas.1001948107.
13. Coutinho Costa V.G., Araújo S.E., Alves-Leon S.V., Gomes F.C.A. Central nervous system demyelinating diseases: glial cells at the hub of pathology. Front. Immunol. 2023; 14: 1135540. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1135540.
14. Hansen N., Lipp M., Vogelgsang J., Vukovich R., Zindler T., Luedecke D. et al. Autoantibody-associated psychiatric symptoms and syndromes in adults: a narrative review and proposed diagnostic approach. Brain Behav. Immun. Health. 2020; 9: 100154. DOI: 10.1016/j.bbih.2020.100154.
15. Parshukova D.A., Buneva V.N., Kornetova E.G., Kazantseva D.V., Vasilevа A.R., Ivanova S.A. et al. Autoantibodies to the myelin basic protein in patients with schizophrenia have proteolytic activity. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal. 2019; 22(2-1): 451-4. DOI: 10.31857/S102872210006927-4. (in Russian)
16. Espinosa C., Ali S.M., Khan W., Khanam R., Pervin J., Price J.T. et al. Comparative predictive power of serum vs plasma proteomic signatures in feto-maternal medicine. AJOG Glob. Rep. 2023; 3(3): 100244. DOI: 10.1016/j.xagr.2023.100244.
17. Bujila I., Eliasson I., Bång E., Färnert A., Rönnberg C. Comparing serum and plasma samples in the performance of bordier affinity IgG ELISA-based assays for diagnosis of schistosoma- and strongyloides infection. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2024; 110(4): 116524. DOI: 10.1016/j.diagmicrobio.2024.116524.
18. Siev M., Yu X., Prados-Rosales R., Martiniuk F.T., Casadevall A., Achkar J.M. Correlation between serum and plasma antibody titers to mycobacterial antigens. Clin. Vaccine Immunol. 2011; 18(1): 173-5. DOI: 10.1128/CVI.00325-10.
19. Filippova Y.Y., Burnistrova A.L. Сognitive axis of aging: inflammation — microbiota of small intestine. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii. 2017; 94(5): 3-9. DOI: 10.36233/0372-9311-2017-5-3-9. (in Russian)
20. Lityaevа L.A., Kovaleva O.V. The effect of herpes viruses on antenatal programming of children’s health. Detskie infektsii. 2019; 18(3): 37-41. DOI: 10.22627/2072-8107-2019-18-3-37-41. (in Russian)
21. Osipov G.A. Chromatography-mass spectrometric analysis of microorganisms and and communities in clinical samples for infections and dysbiosis. In book: Chemical analysis in medical diagnostics. Moscow: Nauka; 2010: 293-368. (in Russian)
22. Nagele E.P., Han M., Acharya N.K., DeMarshall C., Kosciuk M.C., Nagele R.G. Natural IgG autoantibodies are abundant and ubiquitous in human sera, and their number is influenced by age, gender, and disease. PLoS One. 2013; 8(4): e60726. DOI: 10.1371/journal.pone.0060726.
23. Vargas D.L., Nascimbene C., Krishnan C., Zimmerman A.W., Pardo C.A. Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism. Ann. Neurol. 2005; 57(1): 67-81. DOI: 10.1002/ana.20315.
24. Suzuki K., Sugihara G., Ouchi Y., Nakamura K., Futatsubashi M., Takebayashi K. et al. Microglial activation in young adults with autism spectrum disorder. JAMA Psychiatry. 2013; 70(1): 49-58. DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2013.272.
25. Fiorentino M., Sapone A., Senger S., Camhi S.S., Kadzielski S.M., Buie T.M. et al. Blood-brain barrier and intestinal epithelial barrier alterations in autism spectrum disorders. Mol. Autism. 2016; 7: 49. DOI: 10.1186/s13229-016-0110-z.
26. De Giacomo A., Gargano C.D., Simone M., Petruzzelli M.G., Pedaci C., Giambersio D. et al. B and T immunoregulation: a new insight of B regulatory lymphocytes in autism spectrum disorder. Front. Neurosci. 2021; 15: 732611. DOI: 10.3389/fnins.2021.732611.27. Suliman B.A. Potential clinical implications of molecular mimicry-induced autoimmunity. Immun. Inflamm. Dis. 2024; 12(2): e1178. DOI: 10.1002/iid3.1178.
28. Wucherpfennig K.W. Structural basis of molecular mimicry. J. Autoimmun. 2001; 16(3): 293-302. DOI: 10.1006/jaut.2000.0499.
29. Soldan S.S., Lieberman P.M. Epstein-Barr virus and multiple sclerosis. Nat. Rev. Microbiol. 2023; 21(1): 51-64. DOI: 10.1038/s41579-022-00770-5.
30. Radhi L.S., Khudhair A.M., Khalil N.S. Herpes simplex virus seroprevalence in children with autism spectrum disorder: a cross-sectional study. J. Biosci. Appl. Res. 2024; 10(2): 20-7. DOI: 10.21608/jbaar.2024.360953.
31. Valayi S., Eftekharian M.M., Taheri M., Alikhani M.Y. Evaluation of antibodies to cytomegalovirus and Epstein-Barr virus in patients with autism spectrum disorder. Hum. Antibodies. 2017; 26(3): 165-9. DOI: 10.3233/HAB-180335.
32. Filippova Yu.Yu., Devyatova E.V., Alekseeva A.S., Burmistrova A.L. Cytokines and neurotrophic factors in the severity assessment of children autism. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika (Russian Clinical Laboratory Diagnostics). 2022; 67(11): 647-51. DOI: 10.51620/0869-2084-2022-67-11-647-651. (in Russian)
33. Hedegaard C.J., Chen N., Sellebjerg F., Sørensen P.S., Leslie R.G., Bendtzen K. et al. Autoantibodies to myelin basic protein (MBP) in healthy individuals and in patients with multiple sclerosis: a role in regulating cytokine responses to MBP. Immunology. 2009; 128(1 Suppl.): e451-61. DOI: 10.1111/j.1365-2567.2008.02999.x.