КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К РАКУ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ЯИЧНИКОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Аннотация

В обзоре приведены классические и современные взгляды на молекулярно-генетические маркеры, обусловливающие наследственную предрасположенность к раку молочной железы и яичников. Компьютеризированный поиск литературы проводился в электронных базах данных MEDLINE, Scopus, и Web of Science, опубликованных в период с января 1994 г. по май 2021 г, с использованием ключевых слов: «hereditary breast and ovarian cancer», «BRCA» и «DNA repair». Приведены современные взгляды на роль герминальных мутаций в генах предрасположенности к наследственному раку молочной железы (нРМЖ) и наследственному раку яичников (нРЯ): BRCA1, BRCA2, PALB2, TP53, CHEK2, PTEN, ATM и PPM1D. Герминальные мутации в рассматриваемых генах в 90% клинических случаев являются причиной инициирования малигнизации тканей и многократно увеличивают риск развития наследственных РМЖ и РЯ. Рассмотрены роль комплекса генов, участвующих в репарации повреждений ДНК с использованием механизма гомологичной рекомбинации и роль утраты гетерозиготности в этих генах, увеличивающая уровень хромосомной нестабильности и приводящей к повышению риска злокачественной трансформации клеток. В обзоре подчеркивается комплексный характер патогенеза и значительный полиморфизм генетических мишеней для нРМЖ и нРЯ. На основании проведенного анализа для предотвращения ложно-отрицательных результатов диагностики делается вывод о необходимости использования NGS-панелей для комплексного скрининга генов наследственной предрасположенности к этим онкологическим заболеваниям в условиях популяционного полиморфизма. Приведены данные по клинической значимости каждой группы генов наследственной предрасположенности к нРМЖ и нРЯ, а также продемонстрирована возможная роль метилирования промоторных участков генов и состояния митохондриальной ДНК в развитии этой патологии. Целью данного обзора служило расширение кругозора специалистов в области онкологии и клинической диагностики в условиях стремительно расширяющегося спектра молекулярно-генетических маркеров нРМЖ и нРЯ.

Об авторах

Список литературы

Злокачественные новообразования в России в 2019 году. (Заболеваемость и смертность). Доступно по адресу: https://www.demoscope.ru/weekly/2021/0889/biblio05.php

Kobayashi H., Ohno S., Sasaki Y., Matsuura M. Hereditary breast and ovarian cancer susceptibility genes (Review). Oncology reports. 2013. 30(3):1019-29.

Turner N., Tutt A., Ashworth A. Hallmarks of ‘BRCAness’ in sporadic cancers. Nat.Rev. Cancer. 2004. 4(10): 814-9. https://doi.org/10.1038/nrc1457

Varol U., Kucukzeybek Y., Alacacioglu A., Somali I., Altun Z., Aktas S. et al. BRCA genes: BRCA 1 and BRCA 2. J.BUON. 2018; 23(4): 862-6.

Wendt C., Margolin S. Identifying breast cancer susceptibility genes — a review of the genetic background in familial breast cancer. Acta. Oncol. 2019. 58(2): 135-46. https://doi.org/10.1080/0284186X.2018.1529428

Lee E.G., Kang H.J., Lim M.C., Park B., Park S.J., Jung S.Y. et al. Different Patterns of Risk Reducing Decisions in Affected or Unaffected BRCA Pathogenic Variant Carriers. Cancer Res. Treat. 2019. 51(1): 280-8. https://doi.org/10.4143/crt.2018.079

Antoniou A., Pharoah P.D., Narod S., Risch H.A., Eyfjord J.E., Hopper J.L. et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am. J. Hum. Genet. 2003. 72(5): 1117-30. https://doi.org/10.1086/375033

Shackelford D.B., Shaw R.J. The LKB1-AMPK pathway: metabolism and growth control in tumor suppression. Nat.Rev.Cancer. 2009. 9(8): 563-75. https://doi.org/10.1038/nrc2676

Nakanishi C., Yamaguchi T., Iijima T., Saji S., Toi M., Mori T. et al. Germline mutation of the LKB1/STK11 gene with loss of the normal allele in an aggressive breast cancer of Peutz-Jeghers syndrome. Oncology. 2004. 67(5-6): 476-9. https://doi.org/10.1159/000082933

Macken W.L., Tischkowitz M., Lachlan K.L. PTEN Hamartoma tumor syndrome in childhood: A review of the clinical literature. Am. J. Med. Genet. C. Semin. Med. Genet. 2019. 181(4): 591-610. https://doi.org/10.1002/ajmg.c.31743

Yehia L., Ni Y., Feng F., Seyfi M., Sadler T., Frazier T.W. et al. Distinct Alterations in Tricarboxylic Acid Cycle Metabolites Associate with Cancer and Autism Phenotypes in Cowden Syndrome and Bannayan-Riley-Ruvalcaba Syndrome. Am. J. Hum. Genet. 2019. 105(4): 813-21. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2019.09.004

Corso G., Intra M., Trentin C., Veronesi P., Galimberti V. CDH1 germline mutations and hereditary lobular breast cancer. Fam.Cancer. 2016. 15(2): 215-9. https://doi.org/10.1007/s10689-016-9869-5 PMID: 26759166.

Deng L., Zhu X., Sun Y., Wang J., Zhong X., Li J. et al. Prevalence and Prognostic Role of PIK3CA/AKT1 Mutations in Chinese Breast Cancer Patients. Cancer Res. Treat. 2019. 51(1): 128-40. https://doi.org/10.4143/crt.2017.598

Schon K., Tischkowitz M. Clinical implications of germline mutations in breast cancer: TP53. Breast Cancer Res. Treat. 2018. 167 (2): 417-23. https://doi.org/10.1007/s10549-017-4531-y

Cipriano N.M. Jr, de Brito A.M., de Oliveira E.S., de Faria F.C., Lemos S., Rodrigues A.N. et al. Mutation screening of TP53, CHEK2 and BRCA genes in patients at high risk for hereditary breast and ovarian cancer (HBOC) in Brazil. Breast Cancer. 2019. 26(3): 397-405. https://doi.org/10.1007/s12282-018-00938-z

Lima Z.S., Ghadamzadeh M., Arashloo F.T., Amjad G., Ebadi M.R., Younesi L. Recent advances of therapeutic targets based on the molecular signature in breast cancer: genetic mutations and implications for current treatment paradigms. J.Hematol.Oncol. 2019. 12(1): 38. https://doi.org/10.1186/s13045-019-0725-6

Tung N.M., Boughey J.C., Pierce L.J., Robson M.E., Bedrosian I., Dietz J.R. et al. Management of Hereditary Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology, American Society for Radiation Oncology, and Society of Surgical Oncology Guideline. J. Clin.Oncol. 2020. 38(18): 2080-2106. https://doi.org/10.1200/JCO.20.00299

Seal S., Thompson D., Renwick A., Elliott A., Kelly P., Barfoot R. et al. Truncating mutations in the Fanconi anemia J gene BRIP1 arelow-penetrance breast cancer susceptibility alleles. Nat.Genet. 2006. 38(11): 1239-41. https://doi.org/10.1038/ng1902

Antoniou A.C., Casadei S., Heikkinen T., Barrowdale D., Pylkäs K., Roberts J. et al. Breast-cancer risk in families with mutations in PALB2. The New England Journal of Medicine. 2014. 371 (6): 497-506. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1400382

Siołek M., Cybulski C., Gąsior-Perczak D., Kowalik A., Kozak-Klonowska B., Kowalska A. et al. CHEK2 mutations and the risk of papillary thyroid cancer. Int. J. Cancer. 2015. 137(3): 548-52. https://doi.org/10.1002/ijc.29426

Sullivan M.R., Bernstein K.A. RAD-ical New Insights into RAD51 Regulation. Genes (Basel). 2018. 9(12): 629. https://doi.org/10.3390/genes9120629

Bian L., Meng Y., Zhang M., Li D. MRE11-RAD50-NBS1 complex alterations and DNA damage response: implications for cancer treatment. Mol. Cancer. 2019. 18(1): 169. https://doi.org/10.1186/s12943-019-1100-5

Pilié P.G., Gay C.M., Byers L.A., O’Connor M.J., Yap T.A. PARP Inhibitors: Extending Benefit Beyond BRCA-Mutant Cancers. Clin. Cancer Res. 2019. 25(13): 3759-71. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-0968

Luo Y., Ma J., Lu W. The Significance of Mitochondrial Dysfunction in Cancer. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(16): 5598. https://doi.org/10.3390/ijms21165598

Pérez-Amado C.J., Tovar H., Gómez-Romero L., Beltrán-Anaya F.O., Bautista-Piña V., Dominguez-Reyes C. et al. Mitochondrial DNA Mutation Analysis in Breast Cancer: Shifting From Germline Heteroplasmy Toward Homoplasmy in Tumors. Front. Oncol. 2020; 10: 572954. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.572954

Rai N.K., Panjwani G., Ghosh A.K., Haque R., Sharma L.K. Analysis of mitochondrial DNA copy number variation in blood and tissue samples of metastatic breast cancer patients (A pilot study). Biochem.Biophys. Rep. 2021. 26: 100931. https://doi.org/10.1016/j.bbrep.2021.100931

Шатова Ю.С., Чеботарева Е.А., Златник Е.Ю., Новикова И. А., Водолажский Д.И., Дженкова Е.А. Некоторые клинико-морфологические и молекулярно-генетические аспекты у пациенток с клиническими признаками наследственного рака молочной железы. Казанский медицинский журнал. 2018. 99(2): 224-9. https://doi.org/10.17816/KMJ2018-224

Michailidou K., Lindström S., Dennis J., Beesley J., Hui S., Kar S. et al. Association analysis identifies 65 new breast cancer risk loci. Nature. 2017. 551(7678): 92-4.

Nielsen F.C., van Overeem H.T., Sørensen C.S. Hereditary breast and ovarian cancer: new genes in confined pathways. Nat. Rev.Cancer. 2016. 16(9): 599-612.

Ключевые слова