ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ МЕТИЛИРОВАНИЯ И ЭКСПРЕССИИ ГРУППЫ ГЕНОВ МИКРОРНК В ОПУХОЛЯХ БОЛЬНЫХ МЕТАСТАТИЧЕСКИМ РАКОМ ЯИЧНИКОВ

Брага Э.А.Бурдённый А.М.Жорданиа К.И.Казубская Т.П.Кушлинский Д.Н.Кушлинский Н.Е.Логинов В.И.Лукина С.С.Пронина И.В.Уткин Д.О.Филиппова Е.А.

Doi: 10.51620/0869-2084-2023-68-1-56-64 ISSN: 0869-2084 (Print) ISSN: 2412-1320 (Online)

Купить

Аннотация Об авторах Список литературы Ключ. слова

Аннотация

Рак яичников характеризуется бессимптомным течением вплоть до терминальных стадий с развитием обширного метастазирования. Цель настоящей работы – определить потенциальные маркеры диагностики и прогноза метастатического рака яичников на основе анализа метилирования и экспрессии 21 гена микроРНК на представительной выборке первичных опухолей и метастазов 138 пациентов, включая 66 опухолей без метастазов, 72 опухоли от пациентов с метастазами и 30 перитонеальных макроскопических метастазов. С применением методов количественной метилспецифичной ПЦР установлено гиперметилирование 16 генов микроРНК и снижение уровня метилирования гена MIR191 (p<0,001). С применением ОТ-ПЦР в реальном времени на выборке из 59 образцов первичных опухолей показано снижение уровней экспрессии 10 микроРНК: miR-125b-5p, miR-127-5p, miR-129-5p, miR-132-3p, miR-137-3p, miR-148a-3p, miR-193a-5p, miR-212-3p, miR-219a-5p и miR-339-3p и повышение уровней экспрессии miR-203a-3p и miR-375-3p (р≤0,001). Установлена связь уровня метилирования 12 генов микроРНК с более поздними стадиями рака, трех генов (MIR-129-2, MIR-9-1, MIR-9-3) со снижением дифференцировки, и 8 генов (MIR-107, MIR-124-2, MIR-125-B1, MIR-127, MIR-129-2, MIR-130B, MIR-137, MIR-193A) – с наличием метастазов у пациентов (p≤0,001). Обнаружено значительное повышение уровня метилирования MIR-148A в 30 перитонеальных макроскопических метастазах относительно первичных опухолей от 72 больных с метастазами (p<0,001). Интересно, что в первичных опухолях больных, как с метастазами, так и без метастазов, метилирование MIR-148A выявлено не было. В итоге, на основе показателей метилирования и экспрессии генов микроРНК определено до 17потенциальных диагностических маркеров рака яичников, 8 потенциальных маркеров метастатического рака и один маркер (MIR-148A), специфичный для метастазов в брюшной полости, что может найти применение в клинике.

Об авторах

Список литературы

1. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J. Clin. 2019; 69(1):7–34.
2. Tan D.S., Agarwal R., Kaye S.B. Mechanisms of transcoelomic metastasis in ovarian cancer. Lancet Oncol. 2006; 7(11):925–34.
3. Cohen M., Petignat P. The bright side of ascites in ovarian cancer. Cell Cycle. 2014; 13(15):2319.
4. van Baal J., van Noorden C.J.F., Nieuwland R., Van de Vijver K.K., Sturk A., van Driel W.J., Kenter G.G., Lok C.A.R. Development of Peritoneal Carcinomatosis in Epithelial Ovarian Cancer: A Review. J. Histochem. Cytochem. 2018; 66(2):67–83.
5. Piletic K., Kunej T. MicroRNA epigenetic signatures in human disease. Arch. Toxicol. 2016; 90(10):2405–19.
6. Kushlinskii N.E., Utkin D.O., Loginov V.I., Filippova E.A., Burdennyy A.M., Kushlinsky D.N. et al. Clinical significance of methylation of a group of miRNA genes in patients with ovarian cancer. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika. 2020; 65(5):321–7. (in Russian)
7. TNM Classification of Malignant Tumours. J.D. Brierley, M.K. Gospodarowicz, C. Wittekind, eds. Chichester, West Sussex, UK; Hoboken, NJ: John Wiley & Sons; 2017.
8. Loginov V.I., Burdennyy A.M., Filippova E.A, Pronina I.V., Lukina S.S., Kazubskaya T.P. et al. Aberrant Methylation of 21 MicroRNA Genes in Breast Cancer: Sets of Genes Associated with Progression and a System of Markers for Predicting Metastasis. Bull. Exp. Biol. Med. 2021; 172(1):67–71.
9. Chen P., Sun L.S., Shen H.M., Qu B. LncRNA KCNQ1OT1 accelerates ovarian cancer progression via miR-125b-5p/CD147 axis. Pathol. Res. Pract. 2022; 239:154135.
10. Liu X., Meng Z., Xing Y., Zhong Q., Zhang X., Qu J. MiR-127 inhibits ovarian cancer migration and invasion by up-regulating ITGA6. Minerva Med. 2021; 112(2):309–10.
11. Jiang H., Dai M., Wu Y., Dong Y., Qi L., Xi Q., Liang G. icroRNA-132 inhibits the proliferation, migration, and invasion of ovarian cancer cells by regulating CT10 oncogenic gene homolog II-related signaling pathways. Transl. Cancer Res. 2020; 9(7):4433–43.
12. Zhang S., Liu J., He J., Yi N. MicroRNA‑193a‑5p exerts a tumor suppressive role in epithelial ovarian cancer by modulating RBBP6. Mol. Med. Rep. 2021; 24(2):582.
13. An N., Zheng B. MiR-203a-3p Inhibits Pancreatic Cancer Cell Proliferation, EMT, and Apoptosis by Regulating SLUG. Technol. Cancer Res. Treat. 2020; 19:1533033819898729.
14. Tang W., Li G.S., Li J.D., Pan W.Y., Shi Q., Xiong D.D., Mo C.H., Zeng J.J., Chen G., Feng Z.B., Huang S.N., Rong M.H. The role of upregulated miR-375 expression in breast cancer: An in vitro and in silico study. Pathol. Res. Pract. 2020; 216(1):152754.
15. Yang S., Yang R., Lin R., Si L. MicroRNA-375 inhibits the growth, drug sensitivity and metastasis of human ovarian cancer cells by targeting PAX2. J. BUON. 2019; 24(6):2341–6.
16. Yang X., Wang J., Li H., Sun Y., Tong X. Downregulation of hsa_circ_0026123 suppresses ovarian cancer cell metastasis and proliferation through the miR‑124‑3p/EZH2 signaling pathway. Int. J. Mol. Med. 2021; 47(2):668–76.
17. Bi Y.N., Guan J.P., Wang L., Li P., Yang F.X. Clinical significance of microRNA-125b and its contribution to ovarian carcinogenesis. Bioengineered. 2020; 11(1):939–48.

18. Dong P., Xiong Y., Watari H., Hanley S.J., Konno Y., Ihira K., Yamada T., Kudo M., Yue J., Sakuragi N. MiR-137 and miR-34a directly target Snail and inhibit EMT, invasion and sphere-forming ability of ovarian cancer cells. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2016; 35(1):132.
19. Gong L., Wang C., Gao Y., Wang J. Decreased expression of microRNA-148a predicts poor prognosis in ovarian cancer and associates with tumor growth and metastasis. Biomed. Pharmacother. 2016; 83:58–63.
20. Yang Q., Dong Y.J. LncRNA SNHG20 promotes migration and invasion of ovarian cancer via modulating the microRNA-148a/ROCK1 axis. J. Ovarian Res. 2021; 14(1):168.
21. Dongre A., Weinberg R.A., New insights into the mechanisms of epithelial – mesenchymal transition and implications for cancer. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2019; 20(2):69–84.
22. Davidson B., Trope C.G., Reich R. Epithelial – mesenchymal transition in ovarian carcinoma. Front. Oncol. 2012; 2:33.
23. Loret N., Denys H., Tummers P., Berx G. The Role of Epithelial — to — Mesenchymal Plasticity in Ovarian Cancer Progression and Therapy Resistance. Cancers. 2019; 11(6):838.
24. Burdennyy A.M., Filippova E.A., Ivanova N.A., Lukina S.S., Pronina I.V., Loginov V.I. et al. Hypermethylation of Genes in New Long Noncoding RNA in Ovarian Tumors and Metastases: A Dual Effect. Bull. Exp. Biol. Med. 2021; 171(3):370–4

Ключевые слова

#гены микроРНК #метастазирование #метилирование #рак яичников

Для цитирования:

Брага Э.А, Пронина И.В., Филиппова Е.А., Бурденный А.М., Лукина С.С., Логинов В.И., Кушлинский Д.Н., Казубская Т.П., Уткин Д.О., Жорданиа К.И., Кушлинский Н.Е. Функциональная и клиническая значимость
метилирования и экспрессии группы генов микроРНК в опухолях больных метастатическим раком яичников. Клиническая лабораторная диагностика. 2023; 68 (1): 56-64. DOI: https://doi.org/10.51620/0869-2084-2023-68-1-56-6

For citation:

Braga E.A., Pronina I.V., Filippova E.A., Burdennyy A.M., Lukina S.S., Loginov V.I., Kushlinsky D.N., Kazubskaya T.P., Utkin D.O., Zhordania K.I., Kushlinskii N.E. Functional and clinical significance of miRNA genes group methylation and expression in tumors from patients with metastatic ovarian cancer. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika (Russian Clinical Laboratory Diagnostics). 2023; 68 (1): 56-64 (in Russ.). DOI: https://doi.org/10.51620/0869-2084-2023-68-1-56-64