Аннотация
Klebsiella pneumoniae является второй наиболее распространенной причиной грамотрицательной бактериемии после Escherichia coli. Главная причина опасности госпитальных штаммов K. pneumoniae кроется в их способности проявлять нечувствительность к антимикробным препаратам (АМП). Рост антибиотикорезистентности и увеличение глобального потребления АМП явилось одной из причин внедрения ВОЗ классификации АМП, получившей название AWaRe — «Access, Watch, Reserve».
Цель исследования: оценка динамики лекарственной устойчивости штаммов K. pneumoniae, выделенных из крови пациентов многопрофильного стационара города Москвы за три года (2021-2023 гг.), к АМП групп Access, Watch, Reserve.
Результаты. Доля K. pneumoniae в структуре ESKAPE-патогенов инфекций кровотока в отделениях онкогематологии и ОРИТ составила 31,0% и 21% соответственно. Доля штаммов MDR K. pneumoniae — 79,9%, XDR K. pneumoniae — 40,5%, PDR K. pneumoniae — 7,1%. Штаммы K. pneumoniae демонстрировали высокую резистентность к АМП группы Access; цефазолину — 73,14%, триметоприму сульфометоксазолу — 77,78%, амоксициллину клавуланату — 69,14%, амикацину — 15,66%; к АМП из группы Watch: цефуроксиму — 73,15% цефтазидиму — 70,1%, цефепиму — 64,34%; ципрофлоксацину — 67,04%, меропенему — 24,5%, пиперациллин-тазобактаму — 49,9%; к АМП группы Reserve: цефтазидим/авибактаму — 11,63%.
Обсуждение. Крайне высокая частота резистентности к цефалоспоринам у K. pneumoniae (>64%-73%) исключает возможность их применения для стартовой эмпирической терапии инфекций кровотока.
Высокая частота сочетанной устойчивости к аминогликозидам (группа Access) и фторхинолонам (группа Watch) не позволяет рекомендовать их широкое клиническое применение при госпитальных ИСМП.
Использование группы Reserve — тигециклина, полимиксинов, фосфомицина, ограничено перечнем показаний для их применения (тигециклин), недостатками фармакокинетики (тигециклин, полимиксины), меньшей по сравнению с β-лактамами клинической эффективностью и безопасностью (полимиксины), возможностью развития устойчивости в процессе терапии (фосфомицин), и в целом относительно высокой частотой встречаемости устойчивости. Высокая активность комбинации цефтазидима с авибактамом, в том числе в отношении карбапенемоустойчивых штаммов предполагает необходимость повышения частоты ее использования при инфекциях кровотока.
Заключение. K. pneumoniae остается одним из проблемных возбудителей инфекций кровотока. Отмечен рост частоты резистентности K. pneumoniae к большинству АМП из группы Access, за исключением амикацина. Наиболее активными в отношении K. pneumoniae остаются АМП группы Watch — класс карбапенемов, а также группы Reserve — цефтазидим авибактам.
Annotation
K. pneumoniae is the second most common cause of gram-negative bacteremia after E. coli. The main reason for the danger of hospital strains of K. pneumoniae lies in their ability to be insensitive to antibiotics. The increase in antibiotic resistance and the increase in global AMP consumption was one of the reasons for the introduction of the WHO classification of AMP, called AWaRe – «Access, Watch, Reserve».
The aim of the study was to evaluate the dynamics of drug resistance of K. pneumoniae strains isolated from the blood of patients of a multidisciplinary hospital in Moscow over three years (2021-2023) to antimicrobial drugs of the Access, Watch, Reserve groups. Results. The share of K. pneumoniae in the structure of ESKAPE pathogens of bloodstream infections in the departments of hematology and ICU was 31.0% and 21%, respectively. The proportion of MDR K. pneumoniae strains is 79.9%, XDR K. pneumoniae — 40.5%, PDR K. pneumoniae — 7.1%. K. pneumoniae strains demonstrated high resistance to Access AMP; cefazolin — 73.14%, trimethoprim sulfomethoxazole – 77.78%, Amoxicillin Clavulаnate -Stat — 69.14%, amikacin — 15.66% and to AMP from the Watch group: cefuroxime – 73.15% ceftazidime — 70.1%, cefepime — 64.34%; ciprofloxacin — 67.04 %, meropenem — 24.5%, piperacillin-tazobactam — 49.9%; Reserve group AMP: ceftazidime/avibactam — 11.63%.
Discussion. The extremely high incidence of cephalosporin resistance in K. pneumoniae (>64%-73%) excludes the possibility of their empirical use for the treatment of bloodstream infections. The high frequency of combined resistance to aminoglycosides (Access group) and fluoroquinolones (Watch group) also does not allow their widespread use in nosocomial infections to be recommended. The use of the Reserve group, tigecycline, polymyxins and fosfomycin, is limited by the list of indications for their use (tigecycline), the disadvantages of pharmacokinetics (tigecycline, polymyxins), lower clinical efficacy and safety compared to beta-lactams (polymyxins), the possibility of developing resistance during therapy (fosfomycin), and generally a relatively high incidence sustainability. The high activity of the combination of ceftazidime with avibactam, including with respect to carbapenem-resistant isolates, suggests the need to increase the frequency of its use in bloodstream infections.
Conclusion: K. pneumoniae remains one of the problematic pathogens of bloodstream infections. An increase in the frequency of K. pneumoniae resistance to most AMPS from the Access group, with the exception of amikacin, was noted. The AMP groups of the Watch group, the carbapenem class, and the Reserve group, ceftazidime avibactam, remain the most active against K. pneumoniae.
Key words: Klebsiella pneumoniae; drug resistance; bacteremia; AWaRe classification
Список литературы
ЛИТЕРАТУРА (пп. 3, 7, 9, 10, 17-27 см. REFERENCES)
1. Гоманова Л.И., Бражников А.Ю. Сепсис в XXI веке: этиология, факторы риска, эпидемиологические особенности, осложнения, профилактика. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2021; 3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sepsis-v-xxi-veke-etiologiya-faktory-riska-epidemiologicheskie-osobennosti-oslozhneniya-profilaktika (дата обращения: 27.07.2024).
2. Эйдельштейн М. В., Шайдуллина Э. Р., Иванчик Н. В., Дехнич А. В., Микотина А. В., Склеенова Е. Ю. и др. Антибиотикорезистентность клинических изолятов Klebsiella pneumoniae и Escherichia coli в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования // КМАХ. 2024. №1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/antibiotikorezistentnost-klinicheskih-izolyatov-klebsiella-pneumoniae-i-escherichia-coli-v-statsionarah-rossii-rezultaty (дата обращения: 08.08.2025).
4. Миронов А.Ю. Основы клинической микробиологии и иммунологии. М.: Сеченовский Университет; 1997.
5. Коробова А.Г., Клясова Г. А., Охмат В.А., Кравченко С.К., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. Колонизация слизистой оболочки кишечника энтеробактериями с продукцией β-лактамаз расширенного спектра при лечении острых миелоидных лейкозов и лимфом. Гематология и трансфузиология. 2017; 3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/kolonizatsiya-slizistoy-obolochki-kishechnika-enterobakteriyami-s-produktsiey-laktamaz-rasshirennogo-spektra-pri-lechenii-ostryh (дата обращения: 27.07.2024).
6. Шелыгин Ю.А., Алёшкин В.А., Сухина М.А., Миронов А.Ю., Брико Н.И., Козлов Р.С. и др. Клинические рекомендации Национальной ассоциации специалистов по контролю инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, и Общероссийской общественной некоммерческой организации «Ассоциация колопроктологов России» по диагностике, лечению и профилактике Clostridium difficile-ассоциированной диареи (CDI). Колопроктология. 2018; 65(3): 7-23.
8. Чеботарь И. В., Бочарова Ю. А., Подопригора И. В., Шагин Д. А. ПОЧЕМУ KLEBSIELLA PNEUMONIAE СТАНОВИТСЯ ЛИДИРУЮЩИМ ОППОРТУНИСТИЧЕСКИМ ПАТОГЕНОМ // КМАХ. 2020. №1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/pochemu-klebsiella-pneumoniae-stanovitsya-lidiruyuschim-opportunisticheskim-patogenom (дата обращения: 08.08.2025).
11. Чеботкевич В.Н., Бессмельцев С.С., Киселева Е.Е., Стижак Н.П., Кайтанджан Е.И., Бурылев В.В. Клинико-микробиологическая характеристика изменения течения у онкогематологических больных. Онкогематология. 2016; 11(3): 58-67. DOI: 10.17650/1818-8346-2016-11-3-58-67.
12. Каргальцева Н. М., Борисова О. Ю., Миронов А. Ю., Кочеровец В.И., Пименова А.С., Гадуа Н.Т. Инфекция кровотока у госпитальных терапевтических больных. Клиническая лабораторная диагностика. 2022; 67(6): 355-61. DOI: 10.51620/0869-2084-2022-67-6-355-361.
13. Миронов А.Ю., Крапивина И.В., Мудрак Д.Е., Иванов Д.В. Молекулярные механизмы резистентности к β-лактатам патогенов внутрибольничных инфекций. Клиническая лабораторная диагностика. 2012; 1: 39-43.
14. Ивушкина Л.В., Миронов А.Ю. Микробиологический мониторинг Klebsiella pneumoniae и механизмы их резистентности к антимикробным препаратам у больных туберкулёзом г. Москвы. Клиническая лабораторная диагностика. 2024; 69(4): 131-41. DOI: 10.51620/0869-2084-2024-69-4-131-141.
15. Козлов Р. С., Голуб А.В. Стратегия использования антимикробных препаратов как попытка Ренессанса антибиотиков. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2011; 4. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/strategiya-ispolzovaniya-antimikrobnyh-preparatov-kak-popytka-renessansa-antibiotikov (дата обращения: 30.07.2024).
16. Программа СКАТ (Стратегия Контроля Антимикробной Терапии) при оказании стационарной медицинской помощи. Российские клинические рекомендации. С.В. Яковлев, Н.И. Брико, С.В. Сидоренко, Д.Н. Проценко, ред. М.: Перо; 2018.
28. Научный отчёт о результатах исследования антибиотикорезистентности бактериальных возбудителей нозокомиальных инфекций в отделениях с интенсивным использованием антибиотиков в стационарах России (РеВАНШ). Смоленск: Научно-исследовательский институт антимикробной химиотерапии; 2009.
29. Поликарпова С.В., Миронов А.Ю., Митрохин С.Д. Чувствительность к антибиотикам патогенов нижних дыхательных путей у детей с муковисцидозом. Клиническая лабораторная диагностика. 2006; 9: 52.
REFERENCES
Gomanova L.I., Brazhnikov A.Yu. Sepsis in the XXI century: etiology, risk factors, epidemiological features, complications, prevention. Epidemiologiya i vaktsinoprofilaktika. 2021; 3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sepsis-v-xxi-veke-etiologiya-faktory-riska-epidemiologicheskie-osobennosti-oslozhneniya-profilaktika (date of application: 27.07.2024). (in Russian)
Eydel’shteyn M. V., Shaydullina E. R., Ivanchik N. V., Dekhnich A. V., Mikotina A. V., Skleenova E. Yu. i dr. Antibiotic resistance of clinical isolates of Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli in Russian hospitals: results of a multicenter epidemiological study // Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya 2024. №1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/antibiotikorezistentnost-klinicheskih-izolyatov-klebsiella-pneumoniae-i-escherichia-coli-v-statsionarah-rossii-rezultaty (date of application: 08.08.2025) (in Russian)
Li D, Huang X, Rao H, Yu H, Long S, Li Y et al. Klebsiella pneumoniae bacteremia mortality: a systematic review and meta-analysis. Front Cell Infect Microbiol. 2023 Apr 20;13:1157010. doi: 10.3389/fcimb.2023.1157010. PMID: 37153146; PMCID: PMC10159367.
Mironov A.Yu. Fundamentals of clinical microbiology and immunology Osnovy klinicheskoy mikrobiologii i immunologii. Moscow: Sechenovskiy Universitet; 1997. (in Russian)
Korobova A.G., Klyasova G. A., Okhmat V.A., Kravchenko S.K., Parovichnikova E.N., Savchenko V.G. Colonization of the intestinal mucosa by enterobacteria with the production of broad-spectrum β-lactamases in the treatment of acute myeloid leukemia and lymphomas. Gematologiya i transfuziologiya. 2017; 3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/kolonizatsiya-slizistoy-obolochki-kishechnika-enterobakteriyami-s-produktsiey-laktamaz-rasshirennogo-spektra-pri-lechenii-ostryh (date of application: 27.07.2024). (in Russian)
Shelygin Yu.A., Aleshkin V.A., Sukhina M.A., Mironov A.Yu., Briko N.I., Kozlov R.S. i dr et al. Clinical recommendations of the National Association of Specialists in the Control of Infections related to medical Care and the All-Russian public Non-profit organization «Association of Coloproctologists of Russia» on the diagnosis, treatment and prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea (CDI) Koloproktologiya. 2018; 65(3): 7-23. (in Russian)
Pryamchuk S.D., Fursova N.K., Abaev I.V. Kovalev Yu.N., Shishkova N.A., Pecherskikh E.I. et al. Genetic determinants of antibacterial resistance among nosocomial Escherichia coli, Klebsiella spp., and Enterobacter spp. isolates collected in Russia within 2003-2007. Antibiotiki i khimioterapiya. 2010; 55(9-10): 3-10. (in Russian)
Chebotar’ I. V., Bocharova Yu. A., Podoprigora I. V., Shagin D. A.
Why is klebsiella pneumoniae becoming a leading opportunistic pathogen? Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya 2020. №1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/pochemu-klebsiella-pneumoniae-stanovitsya-lidiruyuschim-opportunisticheskim-patogenom (date of application: 08.08.2025) (in Russian)
Yonga P., Pulcini C., Skov R., Paño-Pardo J.R., Schouten J. The case for the access, watch, and reserve (AWaRe) universal guidelines for antibiotic use. Clin. Microbiol. Infect. 2024; 30(7):848-9. DOI: 10.1016/j.cmi.2024.04.003.
Klein E.Y., Milkowska-Shibata M., Tseng K.K., Sharland M., Gandra S., Pulcini C., Laxminarayan R. Assessment of WHO antibiotic consumption and access targets in 76 countries, 2000-15: an analysis of pharmaceutical sales data. Lancet Infect. Dis. 2021; 21(1):107-15. DOI: 10.1016/S1473-3099(20)30332-7.
Chebotkevich V.N., Bessmel’tsev S.S., Kiseleva E.E., Stizhak N.P., Kaytandzhan E.I., Burylev V.V. Clinical and microbiological characteristics of changes in the course of oncohematological patients. Onkogematologiya. 2016; 11(3):58-67. DOI: 10.17650/1818-8346-2016-11-3-58-67. (in Russian)
Kargal’tseva N. M., Borisova O. Yu., Mironov A. Yu., Kocherovets V.I., Pimenova A.S., Gadua N.T. Infection of the bloodstream in hospital therapeutic patients.. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika. 2022; 67(6): 355-61. DOI: 10.51620/0869-2084-2022-67-6-355-361. (in Russian)
Mironov A.Yu., Krapivina I.V., Mudrak D.E., Ivanov D.V. Molecular mechanisms of resistance to β-lactate pathogens of nosocomial infections. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika. 2012; 1: 39-43. (in Russian)
Ivushkina L.V., Mironov A.Yu. Microbiological monitoring of Klebsiella pneumoniae and mechanisms of their antimicrobial resistance in patients with tuberculosis in Moscow. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika. 2024; 69(4): 131-41. DOI 10.51620/0869-2084-2024-69-4-131-141. (in Russian)
Kozlov R., Golub A.V. The strategy of using antimicrobials as an attempt at an antibiotic Renaissance. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya. 2011; 4. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/strategiya-ispolzovaniya-antimikrobnyh-preparatov-kak-popytka-renessansa-antibiotikov (data obrashcheniya: 30.07.2024). (in Russian)
The SCAT Program (Antimicrobial Therapy Control Strategy) in the provision of inpatient medical care Russian clinical guidelines S.V. Yakovlev, N.I. Briko, S.V. Sidorenko, D.N. Protsenko, eds. Moscow: Pero; 2018. (in Russian)
Asensio A., Oliver A., Gonzales-Diego P., et al. Outbreak of a multiresistant K. pneumoniae strain in an intensive care unit: antibiotic use as a risk factor for colonization and infection. Clin. Infect. Dis 2000; 30:55-60.
Lautenbach E., Patel J.B., Bilker W.B., Edelstein P.H., Fishman N. O. et al Extended-spectrum beta-lactamase-producing E. coli and K. pneumoniae: risk factors for infection and impact of resistance on outcomes. Clin. Infect. Dis. 2001; 32:1162-71.
Paterson D.L., Ko W.C., Von Gottberg A., Sunita Mohapatra, Jose Maria Casellas, et al. International prospective study of K. pneumoniae bacteremia: implications of extended-spectrum beta-lactamase production in nosocomial infections. Ann. Intern. Med. 2004; 140:26-32.
Park Y.S., Yoo S., Seo M.R., et al. Risk factors and clinical features of infections caused by plasmid-mediated AmpC beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae. Int. J. Antimicrob. Agents. 2009; 34:38-43.
Nelson D.E., Auerbach S.B., Baltch A.L., et al. Epidemic C. difficile-associated diarrhea: role of second- and third-generation cephalosporins. Infect. Control. Hosp. Epidemiol. 1994; 15:88-94.
Golledge C.L., McKenzie T., Riley T.V. Extended spectrum cephalosporins and C. difficile. J. Antimicrob. Chemother. 1989; 23:929-31.
Schwaber M.J., Simhon. A., Block C., V Roval, N Ferderber, M Shapiro et al.
Factors associated with nosocomial diarrhea and C. difficileassociated disease on the adult wards of an urban tertiary care hospital. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis 2000; 19:9-15.
Ludlam H., Brown N., Sule O. C Redpath, N Coni, G Owen et al.. An antibiotic policy associated with reduced risk of C. difficile-associated diarrhea. Age Ageing 1999; 28:578-80.
Golledge C.L., Carson C.F., O`Neill G.L., et al. Ciprofloxacin and C. difficile-associated diarrhea. J. Antimicrob. Chemother. 1992; 30:141-7.
Lai K.K., Melvin Z.S., Menard M.J., et al., C. difficile-associated diarrhea: epidemiology, risk factors, and infection control. Infect. Control. Hosp. Epidemiol. 1997; 18:628-32.
Yip C., Loeb M., Salama S., L. Moss, J. Olde et al.. Quinolone use as risk factor for nosocomial C. difficile-associated diarrhea. Infect. Control. Hosp. Epidemiol. 2001; 22:572-5.
Scientific report on the results of the study of antibiotic resistance of bacterial pathogens of nosocomial infections in departments with intensive use of antibiotics in hospitals in Russia (Revenge). Smolensk: Nauchno-issledovatel`skiy institut antimikrobnoy khimioterapii; 2009.
Polikarpova S.V., Mironov A.Yu., Mitrokhin S.D. Antibiotic sensitivity of lower respiratory tract pathogens in children with cystic fibrosis. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika. 2006; 9: 52. (in Russian)