Аннотация
Проблема варикозной болезни вен таза (ВБВТ) у женщин приобретает большую значимость по причине высокой частоты распространённости, тяжести клинических проявлений (тазовая боль, диспареуния, ациклические кровотечения и т.д.), негативного влияния на качество жизни и репродуктивную функцию. Выделяют патогенетические детерминанты венозных расстройств, среди которых важное место занимают воспаление, гипоксия тканей, митохондриальная дисфункция, развитие реакций окислительного стресса, эндотелиальная дисфункция. Матриксные металлопротеиназы (ММП), синтезируемые фибробластами, эпителиальными клетками, фагоцитами, лимфоцитами, выполняют широкий спектр функций, в основном, связанных с обменом белков межклеточного матрикса. Важным повреждающим фактором в отношении эндотелия сосудов выступает воспалительный процесс.
Цель работы — определить уровень матриксных металлопротеиназ, их ингибитора, факторов воспаления в крови периферических вен и вен малого таза женщин с различной степенью тяжести ВБВТ.
Материал и методы. Обследованы 183 женщины репродуктивного возраста с диагностированной ВБВТ, разделённые на группы в зависимости от степени тяжести (легкая, средняя, тяжелая). Контрольная группа состояла из 30 практически здоровых женщин. Применён иммуноферментный метод исследования.
Результаты. Легкая степень тяжести ВБВТ характеризовалась повышенными значениями ММП-9, сниженным уровнем ТИМП-1, начальными изменениями цитокинового баланса (повышенное содержание IL-4, IL-6, соотношения IL6/IL10) в венах малого таза; более низким содержанием ТИМП-1, повышенным уровнем IL-4, IL-6 — на уровне периферических вен. Среднетяжелая степень тяжести отличалась высокими значениями ММП-8, ММП-9, сниженным уровнем ТИМП-1, более высокими значениями IL-1β, IL-6, соотношения IL-6/IL10, низким уровнем IL-10 вне зависимости от локализации кровотока. При тяжёлой степени ВБВТ изменения носили сходный со среднетяжелой степенью заболевания характер, но были более интенсивными. Заключение. Развитие ВБВТ у женщин ассоциируется с ростом уровня матриксных металлопротеиназ, снижением концентрации их ингибитора и прогрессирующим цитокиновым дисбалансом по мере нарастания степени тяжести заболевания. Полученные данные могут быть использованы для оптимизации диагностики и разработки методов коррекции варикоза вен таза у женщин.
Annotation
Pelvic varicose veins (PVV) problem in women is becoming increasingly important due to its high prevalence, severity of clinical manifestations (pelvic pain, dyspareunia, acyclic bleeding, etc.), and negative impact on quality of life and reproductive function. Pathogenetic determinants of venous disorders are defined. These include inflammation, tissue hypoxia, mitochondrial dysfunction, development of oxidative stress reactions, and endothelial dysfunction. Matrix metalloproteinases (MMPs) synthesized by fibroblasts, epithelial cells, phagocytes, and lymphocytes perform a wide range of functions, mainly related to the metabolism of proteins in the intercellular matrix. An important damaging factor in relation to vascular endothelium is the inflammatory process, largely due to insufficient functioning of the immune system.
The aim of work was to determine the level of matrix metalloproteinases, their inhibitor and inflammatory factors inflammation in the blood of peripheral veins and veins of the small pelvis in women with varying severity of PVV.
Material and methods. 183 women of reproductive age with diagnosed PVV, divided into groups depending on the severity (mild, moderate, severe) were examined. 30 practically healthy women as a control were used. Enzyme immunoassay methods of research were used. Results. Mild severity of PVV was characterized by elevated MMP-9 values, reduced TIMP-1 levels, initial changes in cytokine balance (increased IL-4, IL-6, IL6/IL10 ratio) in the pelvic veins; lower TIMP-1 levels, elevated IL-4 and IL-6 levels in the peripheral veins. Moderate severity was distinguished by high MMP-8, MMP-9 values, reduced TIMP-1 levels, higher IL-1β, IL-6 values, IL-6/IL10 ratio, and low IL-10 levels regardless of the blood flow localization. In severe of PVV, the changes were similar to those in moderate severity, but were more intense.
Conclusion. Thus, the development of PVV in women is associated with an increase in the level of matrix metalloproteinases, a decrease in the concentration of their inhibitor, and a progressive cytokine imbalance as the severity of the disease increases. The data obtained can be used to optimize diagnostics and develop methods for correcting pelvic varicose veins in women.
Key words: matrix metalloproteinases; inflammation; cytokines; pelvic varicose veins; women; reproductive age
Список литературы
ЛИТЕРАТУРА (пп. 1-6, 10-13, 16-19, 21-27, 29 см. REFERENCES)
7. Колесникова Л.И., Семендяев А.А., Ступин Д.А., Даренская М.А., Гребёнкина Л.А., Натяганова Л.В., Данусевич И.Н., Черепанова М.А., Колесников С.И. Интенсивность процессов липопероксидации у женщин с первичным варикозным расширением вен малого таза в зависимости от стадии заболевания. Вестник Российской академии медицинских наук. 2018; 73(4): 229-35. DOI: 10.15690/vramn1005.
8. Даренская М.А., Ступин Д.А., Семендяев А.А., Колесников С.И., Гребенкина Л.А., Щербатых А.В., Толкачев К.С., Колесникова Л.И. Сравнительный анализ липопероксидации в периферическом и регионарном кровотоках у женщин с первичным варикозным расширением вен малого таза. Клиническая лабораторная диагностика. 2022; 67(7): 374-80. DOI: 10.51620/0869-2084-2022-67-7-374-380.
9. Григоркевич О.С., Мокров Г.В., Косова Л.Ю. Матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2019; (2): 3-16. DOI: 10.24411/2587-7836-2019-10040.
14. Головина В.И., Селиверстов Е.И., Ефремова О.И., Золотухин И.А. Роль цитокинов в патогенезе варикозной болезни. Флебология. 2021; 15(2): 117-26. DOI: 10.17116/flebo202115021117.
15. Семендяев А.А., Ступин Д.А., Черепанова М.А., Бачурина С.М., Селецкий А.Н., Колесникова Л.И. Способ определения функционального состояния венозной системы малого таза у женщин. Патент РФ № 2646563; 2018.
20. Ахметзянов Р.В., Бредихин Р.А., Фомина Е.Е., Коновалова Е.Ф. Гистологические изменения стенки яичниковой вены при варикозной болезни таза. Флебология. 2020; 14(3): 166-74.
28. Жук С.И., Григоренко А.М., Шляхтина А.О. Этиопатогенетический подход к консервативному лечению варикозного расширения вен малого таза у женщин. Здоровье женщины. 2017; 2: 77-82.
30. Маркелова Е.В., Здор В.В., Романчук А.Л., Бирко О.Н. Матриксные металлопротеиназы их взаимосвязь с системой цитокинов, диагностический и прогностический потенциал. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2016; (2): 11-22. DOI: 10.14427/jipai.2016.2.23.
REFERENCES
Clark M.R., Taylor A.C. Pelvic venous disorders: An update in terminology, diagnosis, and treatment. In Seminars in Interventional Radiology. 2023; 40(4): 362-71. DOI: 10.1055/s-0043-1771041.
Khilnani N.M., Xia J.J., Winokur R.S., Meissner M.H. Diagnosis and management of pelvic venous disorders in women. CardioVascular and Interventional Radiology. 2024; 47(12): 1650-68. DOI: 10.1007/s00270-024-03782-1.
Rezaei-Kalantari K., Fahrni G., Rotzinger D.C., Qanadli S.D. Insights into pelvic venous disorders. Frontiers in Cardiovascular Medicine. 2023; 10: 1102063. DOI: 10.3389/fcvm.2023.1102063.
Darenskaya M.A., Semendyaev A.A., Stupin D.A., Kolesnikov S.I., Semenova N.V., Tukhieva D.V., Kolesnikova L.I. Expression of immunohistochemical markers in the walls of pelvic varicose veins in women. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2024; 178(1): 151-6. DOI: 10.1007/s10517-024-06298-3.
Hansrani V., Riding D., Seif M.W., Caress A.L., Payne K., Ghosh J., McCollum C.N. Pelvic vein incompetence and chronic pelvic pain: a case-control study. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 2023; 130(11): 1355-61. DOI: 10.1111/1471-0528.17485.
Darenskaya M.A., Stupin D.A., Semendyaev A.A., Kolesnikov S.I., Tukhieva D.V., Kolesnikova L.I. Impact of antioxidant therapy on lipid peroxidation and venous hemodynamics in women with pelvic venous incompetence. Biomedical Research and Therapy. 2024; 11(3): 6282-8. DOI: 10.15419/bmrat.v11i3.874.
Kolesnikova L.I., Semendyaev A.A., Stupin D.A., Darenskaya M.A., Grebenkina L.A., Natyaganova L.V., Danusevich I.N., Cherepanova M.A., Kolesnikov S.I. The intensity of lipid peroxidation processes in women with primary varicose veins of the pelvic depending on the stage of the disease. Vestnik Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk. 2018; 73(4): 229-35. DOI: 10.15690/ vramn1005. (in Russian)
Darenskaya M.A., Stupin D.A., Semendyaev A.A., Kolesnikov S.I., Grebenkina L.A., Shcherbatykh A.V., Tolkachev K.S., Kolesnikova L.I. Peripheral and regional blood bloodstreams lipid peroxidation comparative analysis in women with pelvic venous disorder. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika. 2022; 67 (7): 374-80. DOI: 10.51620/0869-2084-2022-67-7-374-380. (in Russian)
Grigorkevich O.S., Mokrov G.V., Kosova L.Yu. Matrix metalloproteinases and their inhibitors. Farmakokinetika i Farmakodinamika. 2019; (2): 3-16. DOI: 10.24411/2587-7836-2019-10040. (in Russian)
Cui N., Hu M., Khalil R.A. Biochemical and Biological Attributes of Matrix Metalloproteinases. Progress in Molecular Biology and Translational Science. 2017; 147: 1-73. DOI: 10.1016/bs.pmbts.2017.02.005.
Kwon M.J. Matrix metalloproteinases as therapeutic targets in breast cancer. Frontiers in Oncology. 2023; 12: 1108695. DOI: 10.3389/fonc.2022.1108695.
Demirtaş H., Doğan A. Pelvic congestion syndrome. International Academic Research and Reviews in Health Sciences. In: Z. Selamoglu, H. Akgul, E. Sahna International Academic Research and Reviews in Health Sciences. Ankara: Serüven Yayınevi: 2023; 123-40.
Bałabuszek K., Toborek M., Pietura R. Comprehensive overview of the venous disorder known as pelvic congestion syndrome. Annals of Medicine. 2022; 54(1): 22-36. DOI: 10.1080/07853890.2021.2014556.
Golovina V.I., Seliverstov E.I., Efremova O.I., Zolotukhin I.A. Cytokines in pathogenesis of varicose veins. Flebologiya. 2021; 15(2): 117-26. DOI: 10.17116/flebo202115021117. (in Russian)
Semendyayev A.A., Stupin D.A., Cherepanova M.A., Bachurina V.M., Seletsky A.N., Kolesnikova L.I. Method of determining the functional state of the pelvic venous system in women. Patent RF N 2646563; 2018. (in Russian)
Semendyaev A.A., Darenskaya M.A., Stupin D.A., Kolesnikov S.I., Semenova N.V., Tukhieva D.V., Kolesnikova L.I. Activity of NAD (P)-dependent dehydrogenases of ovarian vein lymphocytes in women with pelvic varicose veins. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2024; 178(1): 34-9. DOI: 10.1007/s10517-024-06278-7.
Barge T.F., Uberoi R. Symptomatic pelvic venous insufficiency: a review of the current controversies in pathophysiology, diagnosis, and management. Clinical Radiology. 2022; 77(6): 409-17. DOI: 10.1016/j.crad.2022.01.053.
Riding D.M., Hansrani V., McCollum C. Pelvic vein incompetence: clinical perspectives. Vascular health and risk management. 2017; 13: 439. DOI: 10.2147/VHRM.S132827.
van Wetering S., van Buul J.D., Quik S., Mul F.P., Anthony E.C., Klooster J.P., Collard J.G., Hordijk P.L. Reactive oxygen species mediate Rac-induced loss of cell-cell adhesion in primary human endothelial cells. Journal of cell science. 2002; 115(9): 1837-46. DOI: 10.1242/jcs.115.9.1837.
Akhmetzyanov R.V., Bredikhin R.A., Fomina E.E., Konovalova E.F. Histological changes in the wall of the ovarian vein in varicose veins of the pelvis. Flebologiya. 2020; 14(3): 166-74. (in Russian)
Shan L., Wang F., Zhai D., Meng X., Liu J., Lv X. Matrix metalloproteinases induce extracellular matrix degradation through various pathways to alleviate hepatic fibrosis. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2023; 161: 114472. DOI: 10.1016/j.biopha.2023.114472.
Khilnani N.M., Winokur R.S., Scherer K.L., Meissner M.H. Clinical presentation and pvaluation of pelvic venous disorders in women. Techniques in Vascular and Interventional Radiology. 2021; 24(1): 100730. DOI: 10.1016/j.tvir.2021.100730.
Grünwald B., Schoeps B., Krüger A. Recognizing the molecular multifunctionality and interactome of TIMP-1. Trends in cell biology. 2019; 29(1): 6-19. DOI: 10.1016/j.tcb.2018.08.006.
Darenskaya M.A., Semendyaev A.A., Stupin D.A., Kolesnikov S.I., Semenova N.V., Pesterev K.V., Kolesnikova L.I. Blood cytokines of the ovarian vein basin in different stages of pelvic varicose veins. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2023; 175(3): 311-4. DOI: 10.1007/s10517-023-05858-3.
Gavrilov S.G., Vassilieva G.Y., Vasilev I.M., Grishenkova A.S. The role of vasoactive neuropeptides in the genesis of venous pelvic pain: A review. Phlebology. 2020; 35(1): 4-9. DOI: 10.1177/0268355519855.
Darenskaya M.A., Stupin D.A., Semendyaev A.A., Kolesnikov S.I., Shcherbatykh A.V., Tolkachev K.S., Kolesnikova L.I. Pelvic venous insufficiency: lipid peroxidation levels in ovarian venous blood. Biomedical Research and Therapy. 2022; 9(2): 4884-91. DOI: 10.15419/bmrat.v9i2.730.
Javaid A., Ka A., Pm S., Arora K., Mudavath S.L. Innovative approaches and future directions in the management and understanding of varicose veins: A systematic review. ACS. Pharmacology & Translational Science. 2024; 7(10): 2971-86. DOI: 10.1021/acsptsci.4c00430.
Zhuk S.I., Grigorenko A.M., Shlyakhtina A.O. Etiopathogenetic approach to conservative treatment of varicose veins of the small pelvis in women. Zdorov’e zhenshchiny. 2017; 2: 77-82. (in Russian)
Bendek B., Afuape N., Banks E., Desai N.A. Comprehensive review of pelvic congestion syndrome: causes, symptoms, treatment options. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. 2020; 32(4): 237-42. DOI: 10.1097/GCO.0000000000000637.
Markelova E.V., Zdor V.V., Romanchuk A.L., Birko O.N. Matrix metalloproteinases: on their relationship with cytokine system, diagnostic and prognostic potential. Immunopatologiya, allergologiya, infektologiya. 2016; (2): 11-22. DOI: 10.14427/jipai.2016.2.23. (in Russian)