Аннотация
Рекомбинантный человеческий интерферон-бета (ИФН-β) является наиболее часто используемым для лечения ремиттирующей-рецидивирующей формы рассеянного склероза лекарственным средством. У части пациентов отсутствует клинический ответ на проводимую терапию, что может быть обусловлено появлением антител к биопрепарату. В зависимости от возможности блокировать связывание ИФН-β со своим рецептором все антитела, образующиеся против ИФН-β, делятся на связывающие и нейтрализующие. Целью данной работы является исследование аналитических и клинико-диагностических параметров тестов, использующихся для определения различных типов антител, синтезирующихся против ИФН-β. В исследовании участвовали 33 пациента с диагнозом рассеянный склероз, ремиттирующая-рецидивирующая форма, получавших терапию ИФН-β-1а, а также 40 доноров и 15 больных рассеянным склерозом, не получавших терапию ИФН-β. Концентрация связывающих антител измерялась с помощью иммуноферментного анализа (ИФА), а также методом иммуноблоттинга. Титр нейтрализующих антител был определен с помощью чувствительной к ИФН-в клеточной линии HL-116. Связывающие и нейтрализующие антитела у доноров и пациентов, не получавших ИФН-β, выявлены не были. Распространенность связывающих антител к препаратам ИФН-β-1а составила 57,6°% при исследовании образцов с помощью метода иммуноблоттинга и 60,6% при использовании коммерческой тест-системы. Статистический анализ результатов показал высокую сходимость и корреляцию значений концентраций связывающих антител, полученных при использовании метода иммуноблоттинга и иммуноферментного теста (r = 0,9159, p < 0,0001). У 21,21% пациентов обнаружены клинически значимые титры нейтрализующих антител. Все пациенты с клинически значимым титром нейтрализующих антител были положительны в отношении связывающих антител, измеренных методами ИФА и иммуноблоттинга. Показана высокая корреляция значений титров нейтрализующих антител с концентрацией связывающих антител, измеренных методом иммуноблоттинга (r = 0,7909, p = 0,0055). Использование в клинической практике данных о наличии связывающих и нейтрализующих антител к ИФН-β поможет оптимизировать терапию дорогостоящими биологическими препаратами у пациентов с рассеянным склерозом и другими аутоиммунными заболеваниями.
Об авторах
Назаров Владимир ДмитриевичГБОУ ВПО Первый Санкт-Петербургский ГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России 197022, г. Санкт-Петербург сотр. научно-исследовательского центра по мол. медицине ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский ГМУ им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России Nazarov19932@mail.ru
Список литературы
Бойко А.Н., Фаворова О.О., Кулакова О.Г., Гусев Е.И. Эпидемиология и этиология рассеянного склероза. В кн.: Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н., ред. Рассеянный склероз. М.; 2004: 7-42.
Makshakov G., Nazarov V., Kochetova O., Surkova E., Lapin S., Evdoshenko E. Diagnostic and Prognostic Value of the Cerebrospinal Fluid Concentration of Immunoglobulin Free Light Chains in Clinically Isolated Syndrome with Conversion to Multiple Sclerosis. PLoS One. 2015; 10(11): e0143375.
Manfredonia F., Pasquali L., Dardano A., Iudice A., Murri L., Monzani F. Review of the clinical evidence for interferon beta 1a (Rebif) in the treatment of multiple sclerosis. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2008; 4(2): 321-36.
Evdoshenko E., Maslyanskiy A., Lapin S., Zaslavsky L., Dobson R., Totolian A. et al. Dynamics of B-Cell Populations in CSF and Blood in Patients Treated with a Combination of Rituximab and Mitoxantrone. ISRN Neurol. 2013: 748127.
Ebers G.C. Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet. 1998; 352(9139): 1498-504.
Río J., Nos C., Tintoré M., Borrás C., Galán I., Comabella M. et al. Assessment of different treatment failure criteria in a cohort of relapsing-remitting multiple sclerosis patients treated with interferon beta: implications for clinical trials. Ann. Neurol. 2002; 52(4): 400-6.
Jacobs L.D., Cookfair D.L., Rudick R.A., Herndon R.M., Richert J.R., Salazar A.M. et al. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG ). Ann. Neurol. 1996; 39(3): 285-94.
Vosslamber S., van Baarsen L.G., Verweij C.L. Pharmacogenomics of IFN-beta in multiple sclerosis: towards a personalized medicine approach. Pharmacogenomics. 2009; 10(1): 97-108.
Comabella M., Lünemann J.D., Río J., Sánchez A., López C., Julià E. et al. A type I interferon signature in monocytes is associated with poor response to interferon-beta in multiple sclerosis. Brain. 2009; 132(Pt.12): 3353-65.
Sorensen P.S. Neutralizing antibodies against interferon-Beta. Ther. Adv. Neurol. Disord. 2008; 1(2): 125-41.
FDA Wound Healing Clinical Focus Group. Guidance for industry: chronic cutaneous ulcer and burn wounds — developing products for treatment. Wound Repair Regen. 2006; 9(4): 258-68.
Schellekens H. Bioequivalence and the immunogenicity of biopharmaceuticals. Nat. Rev. Drug Discov. 2002; 1(6): 457-62.
Runkel L, Meier W, Pepinsky RB , et al. Structural and functional differences between glycosylated and non-glycosylated forms of human interferon-beta (IFN -beta). Pharm Res. 1998; 15(4): 641-649. doi:10.1023/A:1011974512425.
Lundkvist M., Greiner E., Hillert J., Fogdell-Hahn A. Multiple sclerosis patients lacking oligoclonal bands in the cerebrospinal fluid are less likely to develop neutralizing antibodies against interferon beta. Mult. Scler. 2010; 16(7): 796-800.
Deisenhammer F. Interferon-Beta: Neutralizing Antibodies, Binding Antibodies, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, and Clinical Outcomes. J. Interferon Cytokine Res. 2014; 34(12): 938-45.