Аннотация
Проанализирована распространённость клинически значимых мутаций вируса у больных хроническим вирусным гепатитом B из Киргизской Республики. Использованы образцы плазмы крови 64 больных с верифицированным хроническим вирусным гепатитом В, полученные от коренных жителей Кыргызстана. Проведена асимметричная ПЦР с протяжёнными олигонуклеотидами и дальнейшим использованием продукта амплификации первой реакции в новой ПЦР с одной из пар внутренних (гнездовых) перекрывающихся праймеров, совместно фланкирующих полный геном ВГВ, с последующим секвенированием. На основании филогенетического анализа 64 изолятов ВГВ, полученных от пациентов из Киргизской Республики показано, что в обследованной группе присутствует только вирус генотипа D, преобладал ВГВ субгенотипа D1 (68,75%) по сравнению с ВГВ субгенотипа D2 (18,75%) и субгенотипа D3 (12,5%). Для всех субгенотипов очевидны несколько независимых источников инфицирования, выделяются субкластеры, включающие изоляты из Кыргызстана, Казахстана, Узбекистана, субкластеры, включающие изоляты только из Кыргызстана, имеющие меньшее сходство с ранее депонированными в международную базу данных изолятами, что, вероятно, свидетельствует о независимой гомологичной эволюции ВГВ в регионе. Клинически значимые мутации выявлены у 26,5% пациентов. В том числе 12,5% с escape-мутациями, препятствующими выявлению вируса и/или позволяющими вирусу реплицироваться, несмотря на вакцину (122K, 128V, 133I, 134N). Ещё 12,5% изолятов характеризуются мутациями, независимо ассоциированными с развитием цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, в том числе делециями протяжённостью 21, 24, 27 нуклеотидов в Pre-S2 регионе и мутацией S11F в PreCore регионе. В одном случае обнаружены необычные мутации 236S и 250P в позициях, описанных как сайты лекарственной устойчивости P-области, связанные с развитием резистентности к адефовиру, тенофовиру, энтекавиру. Анализ генетической структуры вируса гепатита В, раннее выявление мутаций вируса у больных ХВГВ могут способствовать правильному выбору стратегии вакцинации, противовирусной и иммуносупрессивной терапии, прогнозированию клинического течения и прогрессирования заболевания.
Список литературы
Van Nguyen D., Van Nguyen C., Bonsall D., Ngo T.T., Carrique-Mas J., Pham A.H. et al. Detection and Characterization of Homologues of Human Hepatitis Viruses and Pegiviruses in Rodents and Bats in Vietnam. Viruses. 2018; 10(3): E102.
Dong Hyun Sinn, Eun Ju Cho, Ji Hoon Kim, Do Young Kim, Yoon Jun Kim, Moon Seok Choi. Current status and strategies for viral hepatitis control in Korea. Clin. Mol. Hepatol. 2017; 23(3): 189-95.
Global Hepatitis Report 2017. Geneva: World Health Organization; 2017. . Accessed 2019.07.08.
Baumert T. F., Thimme R., von Weizsäcker F. Pathogenesis of hepatitis B virus infection. World J. Gastroenterol. 2007; 13: 82-90.
Buti M., Rodriguez-Frias F., Jardi R., Esteban R. Hepatitis B virus genome variability and disease progression: the impact of pre-core mutants and HBV genotypes. J. Clin. Virol. 2005; 34(1): S79-S82.
Lin C.-L., Kao J.-H. Hepatitis B Virus Genotypes and Variants. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2015; 5(5): a021436-a021436.
Chakravarty R., Neogi M., Roychowdhury S., Panda C.K. Presence of hepatitis B surface antigen mutant G145R DNA in the peripheral blood leukocytes of the family members of an asymptomatic carrier and evidence of its horizontal transmission. Virus Res. 2002; 90: 133-41.
Tao J., Zhang W., Yue H., Zhu G., Wu W., Gong W., Fang H., He G., Hu X., Zhao H., Liu A. Prevalence of Hepatitis B Virus Infection in Shenzhen, China, 2015-2018. Sci Rep. 2019; 9(1): 13948.
Torre L.A., Bray F., Siegel R.L., Ferlay J., Lortet-Tieulent J., Jemal A. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2015; 65(2): 87-108.
Chen B.F., Liu C.J., Jow G.M., Chen P.J., Kao J.H., Chen D.S. High prevalence and mapping of pre-S deletion in hepatitis B virus carriers with progressive liver diseases. Gastroenterology. 2006; 130(4): 1153-68.
Останкова Ю. В., Семёнов А. В., Тотолян Арег А. Выявление вируса гепатита В в плазме крови при низкой вирусной нагрузке. Клиническая лабораторная диагностика. 2019; 64 (10): 635-40.
Ногойбаева К. А., Тобокалова С. Т., Касымбекова К. Т., Заирова Г. М. Динамика заболеваемости хроническим гепатитом В в форме моноинфекции и в сочетании с гепатитом D в Кыргызской Республике за период 2010-2012 гг. Казанский медицинский журнал. 2014; 95 (6): 921-4.
Тобокалова С.Т., Бекенова Д.С., Заирова Г.М., Нурматов З.Ш., Назарбаева Ж.Н., Айтиева Ж.Т. Эпидемиологические особенности острого и хронического гепатитов В в Кыргызской Республике за 20-летний период (1997-2017 гг.). Казанский медицинский журнал. 2018; 99(6): 986-93.
Ногойбаева К.А., Касымбекова К.Т., Тобокалова С.Т., Мурзаева А.Т. Заболеваемость детей хроническими вирусными гепатитами В и D, 2010-2013гг., Кыргызстан. Вестник КГМА им. И.К. Ахунбаева. 2015; 4: 139-41.
Cемёнов А. В., Останкова Ю. В., Ногойбаева К.А., Касымбекова К.Т., Лаврентьева И. Н., Тобокалова С. Т., Тотолян Арег А. Особенности молекулярной эпидемиологии сочетанной инфекции ВГВ/ВГД в Кыргызстане. Инфекция и Иммунитет. 2016; 6(2): 141-50.
Kmet Lunaček N., Poljak M., Matičič M. Distribution of hepatitis B virus genotypes in Europe and clinical implications: a review. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat. 2018; 27(3): 141-6.
Tobokalova S.T., Bekenova D.S., Zairova G.M., Nurmatov Z.Sh., Nazarbaeva Zh.N., Aytieva Zh.T. Epidemiological features of acute and chronic hepatitis B in the Kyrgyz Republic over the 20-year period (1997-2017). Kazanskiy meditsinskiy zhurnal. 2018; 99(6): 986-93. (in Russian)
Tobokalova S., Zairova G., Nogoibaeva K., Bekenova D. Clinical and epidemiological characteristics of family foci of chronic hepatitis B. The Collection of Scholarly Papers. London. 2016; 234-9.
Nogoybaeva K.A., Kasymbekova K.T., Tobokalova S.T., Murzaeva A.T. Children’s chronic viral hepatitis morbidity in A and D, 2010-2013, Kyrgyzstan. Vestnik KGMA im. I.K. Akhunbayeva. 2015; 4: 139-41.
Semenov A.V., Ostankova Julia V., Nogoybaeva K.A., Kasymbekova K.T., Lavrentieva I.N., Tobokalova S.T., Totolian Areg A. Molecular epidemiology features of HBV/HDV co-infection in Kyrgyzstan. Infektsiya i immunitet. 2016; 6(2): 141-50. (in Russian)
Zabransky T., Mravcik V., Talu A., Jasaitis E. Post-Soviet Central Asia: a summary of the drug situation. Int. J. Drug Policy. 2014; 25(6): 1186-94.
Ababneh N.A., Sallam M., Kaddomi D., Attili A.M., Bsisu I., Khamees N., Khatib A., Mahafzah A. Patterns of hepatitis B virus S gene escape mutants and reverse transcriptase mutations among genotype D isolates in Jordan. Peer J. 2019; 7:e6583.
Moradi A., Zhand S., Ghaemi A., Javid N., Tabarraei A. Mutations in the S gene region of hepatitis B virus genotype D in Golestan Province-Iran. Virus Genes. 2012; 44(3): 382-7.
Zhang A.Y., Lai C.L., Huang F.Y., Seto W.K., Fung J., Wong D.K., Yuen M.F. Evolutionary Changes of Hepatitis B Virus Pre-S Mutations Prior to Development of Hepatocellular Carcinoma. PloS One. 2015; 10(9): e0139478.