Аннотация
Введение. Считают, что эритроидные клетки могут быть полноценными участниками микроокружения злокачественной опухоли (МЗО) и проявлять иммунорегуляторные свойства. Целенаправленное воздействие на МЗО признано перспективным направлением лечения онкологических больных.
Цель исследования – обзор и обобщение современных данных литературы о влиянии клеток-предшественников эритроидного ростка кроветворения (ЭКП) на МЗО у больных со злокачественными новообразованиями и анемическим синдромом (АС).
Материал и методы. Представлены результаты международных и отечественных исследований о роли ЭКП в иммунологическом надзоре у онкологических больных. Поиск соответствующих источников произведен в системах PubMed, Medline, eLibrary.ru за период 2016–2024 годов. Наиболее информативные из них представлены в обзоре литературы.
Результаты. Анализ данных литературы показал, что ЭКП способствуют иммуносупрессии, прогрессированию опухоли и лекарственной устойчивости. Значительное увеличение количества ЭКП наблюдается у онкологических больных с АС. Клинически доказано, что количество ЭКП в целом коррелирует с тяжестью АС у пациентов с солидными опухолями. Ряд авторов в своем исследовании демонстрировали, что накопление внутриопухолевых CD45+CD71+ЭКП могут играть важную иммуносупрессивную роль в МЗО. Иммунная регуляторная молекула программируемый маркер смерти-1 (PD-L1) и рецепторы естественных киллеров CD244 (2B4) экспрессируются в высокой степени на ЭКП, инфильтрирующих опухоль, и представляют перспективные мишени для иммунотерапии рака.
Заключение. Изучение механизма иммуносупрессии, вызываемой ЭКП является перспективным направлением в иммунотерапии онкологических больных. Своевременное лечение АС может быть терапевтической стратегией, используемой для восстановления противоопухолевого иммунитета и уменьшения воздействия ЭКП на МЗО у онкологических больных.
Annotation
Background. It is currently believed that erythroid cells can be full-fledged participants in the of a malignant tumor microenvironment (TME) and exhibit immunoregulatory properties. Targeted action on the TME is recognized as a promising direction for the treatment of cancer patients.
The aim of the study is to review and summarize current literature data on the influence of erythroid hematopoietic progenitor cells (EPCs) on MHO in patients with malignant neoplasms and anemic syndrome (AS).
Material and methods. This paper presents the results of international and domestic studies on the role of EPCs in immunological surveillance in cancer patients. A search of relevant sources was conducted in PubMed, Medline, and eLibrary.ru for the period 2016-2024. The most informative of these studies are presented in the literature review.
Results. An analysis of the literature data showed that EPCs contribute to immunosuppression, tumor progression, and drug resistance. A significant increase in the number of EPCs is observed in cancer patients with AS. Clinical studies have shown that the number of EPCs generally correlates with the severity of AS in patients with solid tumors. Several authors have demonstrated in their studies that the accumulation of intratumoral CD45+CD71+ EPCs may play an important immunosuppressive role in MHO. The immune regulatory molecule programmed death marker-1 (PD-L1) and natural killer cell receptors CD244 (2B4) are highly expressed on tumor-infiltrating EPCs and represent promising targets for cancer immunotherapy.
Conclusion. Studying the mechanism of immunosuppression caused by EPC is a promising direction in immunotherapy of cancer patients. Timely treatment of AS may be a therapeutic strategy used to restore antitumor immunity and reduce the impact of EPC on TME in cancer patients.
Key words: erythroid progenitor cells; cancer patients; anemic syndrome
Список литературы
ЛИТЕРАТУРА (пп. 1-8,10-17,19-29, 31-43,46-52, 54-56 см. REFERENCES)
9. Бицадзе В.О., Слуханчук Е.В., Солопова А.Г., Хизроева Д.Х., Якубова Ф.Э., Оруджова Э.А. и др. Роль микроокружения в росте и распространении опухоли. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2024; 18(1): 96-111. DOI: 10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2024.489.
18. Блиндарь В.Н., Зубрихина Г.Н., Кушлинский Н.Е. Гематологические методы исследования. Клиническое значение показателей крови. Руководство для врачей. 2-е издание. М.: Изд-во «МИА»; 2020. ISBN: 978-5-9986-0410-2.
30. Заботина Т.Н., Черткова А.И., Борунова А.А., Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Захарова Е.Н. и др. Мембранные (CD8⁺PD-1⁺ и CD4⁺PD-1⁺) и растворимые (sPD-1 и sPD-L1) формы контрольных точек иммунитета у больных меланомой, раком молочной железы и раком слизистой оболочки полости рта. Современная онкология, 2023; 25(3): 301-7. DOI: 10.26442/18151434.2023.3.202443.
44. Блиндарь В.Н., Добровольская М.М., Хагажеева М.Н., Зубрихина Г.Н., Нестерова Ю.А., Давыдова Т.В. и др. Роль интерлейкина-6 и гепсидина-25 в патогенезе анемического синдрома, ассоциированного со злокачественными новообразованиями у онкологических больных раком молочной железы до неоадъювантной химиотерапии. Клиническая лабораторная диагностика. 2021; 66(3): 147-53. DOI: 10.51620/0869-2084-2021-66-3-147-153.
45. Блиндарь В.Н., Зубрихина Г.Н., Климанов И.А. Эндогенный эритропоэтин в периферической крови у больных колоректальным раком с анемическим синдромом. Клиническая лабораторная диагностика. 2024; 69(3): 148-52. DOI: 10.51620/0869-2084-2024-69-3-148-152.
53. Хагажеева М.Н., Снеговой А.В., Блиндарь В.Н., Келеметов А.М., Старостин Н.М., Таашева З.З. Лечение анемического синдрома у пациентов, получающих хирургическое и химиотерапевтическое лечение по поводу рака молочной железы и колоректального рака. Медицинский совет. 2023; 17(11): 90-9. DOI: 10.21518/ms2023-228б.
57. Хагажеева М.Н. Персонализированный алгоритм диагностики и выбора тактики лечения анемического синдрома у пациентов, получающих хирургическое и химиотерапевтическое лечение по поводу рака молочной железы и колоректального рака. Дисс. … канд. мед. наук. М.; 2024. Режим доступа: http://dlib.rsl.ru.
REFERENCES
van Elsas M.J., van Hall T., van der Burg S.H. Future challenges in cancer resistance to immunotherapy. Cancers (Basel). 2020; 12(4): 935. DOI: 10.3390/cancers12040935
Bejarano L., Jordano M.J.K., Joyce J.A. Therapeutic manipulation of the tumor microenvironment. Cancer Discov. 2021;11(4): 933-59. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1808.
Tang T., Huang S., Zhang G., Hong Z., Bai S., Liang T. Advantages of targeting tumor immune microenvironment versus immune checkpoint blockade in cancer immunotherapy. Signal. Transduct. Target. Ther. 2021; 6(1): 72. DOI: 10.1038/s41392-020-00449-4.
Gao J., Shi L. Z., Zhao H., Chen J., Xiong L., He Q. et al. Loss of IFN-γ signaling genes in tumor cells as a mechanism of resistance to anti-CTLA-4 therapy. Cell. 2016; 167: 397-404. DOI: 10.1016/j.cell.2016.08.069.
Kearney K.J., Vervoort S.J., Hogg S.J., Ramsbottom K.M., Freeman A.J., Lalaoui N. et al. Tumor immune evasion occurs through loss of TNF sensitivity. Sci. Immunol. 2018; 3(23): eaar3451. DOI: 10.1126/sciimmunol.aar3451.
van Elsas M.J., van Hall T., van der Burg S.H. Future challenges in cancer resistance to immunotherapy. Cancers (Basel). 2020; 12(4): 935. DOI: 10.3390/cancers12040935.
Ghoshdastider U., Rohatgi N., Mojtabavi Naeini M., Baruah P., Revkov E., Guo Y.A. et.al. Pan-cancer analysis of ligand-receptor cross-talk in the tumor microenvironment. Cancer Res. 2021; 81(7): 1802-12. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-20-2352.
Murciano-Goroff J.R., Warner A.B., Volchok J.D. The future of cancer immunotherapy: combinations targeting the microenvironment. Cell Res. 2020; 30(6): 507-19. DOI: 10.1038/s41422-020-0337-2.
Bitsadze V.O., Sluchanchuk E.V., Solopova A.G., Khizroeva D.H., Yakubova F.E., Orujova E.A. et al. The role of the microenvironment in tumor growth and spread. Akusherstvo,, ginekologiya i reproduktsiya. 2024; 18(1): 96-111. DOI: 10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2024.489. (in Russian)
Hinshaw D.K., Schevde L.A. The tumor microenvironment naturally influences cancer progression. Cancer Res. 2019; 79: 4557-66. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3962.
Anderson N.M., Simon M.K. The tumor microenvironment. Current Biology. 2020; 30(16): R921-R925. DOI: 10.1016/j.cub.2020.06.081.
Jiang S., Wang J., Deng S., Xiong F., Zhang S., Gong Z. et al. The role of microenvironment in tumor angiogenesis. Journal of experimental and clinical cancer research. 2020; 39 (1): 204. DOI: 10.1186/s13046-020-01709-5. ISSN 1756-9966.
Bhatt S.M., Bodiger V.A., Vasishta S., Chakraborty J., Prasad S., Ghosh S. et al. 3D models of tumor angiogenesis: recent advances and challenges. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 2021; 147(12): 3477-94. DOI: 10.1007/s00432-021-03814-0. ISSN 1432-1335.
Zhang H., Wang G.Z., Wang Y.Y., Chen W., Guan J.Z. Roles of red blood cells and red blood cell progenitor cells in tumors. Open Life Sci. 2022; 17(1): 1641-65. DOI: 10.1515/biol-2022-0102.
Grzywa T.M., Justyniarska M., Nowis D., Golab J. Tumor immune evasion mediated by dysregulated erythroblast development. Cancers (Basel). 2021; 13(4): 870. DOI: 10.3390/cancers13040870.
Wang Q., Poole R.A., Opirchal M. Understanding and targeting erythroid progenitor cells for effective cancer therapy. Curr. Opin. Hematol. 2023; 30(4): 137-43. DOI: 10.1097/MOH.00000000000000762.
Pretini V., Koenen M.H., Kaestner L., Fans M.H.A.M., Schiffelers R.M., Bartels M., Van Wijk R. Red blood cells: searching for interactions. Frontiers in Physiology. 2019; 10. DOI: 10.3389/fphys.2019.009412.
Blindar V.N., Zubrikhina G.N., Kushlinskii N.E. Hematological research methods. Hematological research methods. A guide for doctors. 2nd ed. Moscow: MIA; 2020. ISBN: 978-5-9986-0410-2. (in Russian)
Elahi S., Vega-López M.A., Herman-Miguel V., Ramírez-Estudillo C., Mancilla-Ramírez J., Motyka B., West L. Human neonatal CD71+ erythroid cells have immunosuppressive properties and attenuate the immune response to systemic infection in neonatal mice. Front. Immunol. 2020; 11: 597433. DOI: 10.3389/fimmu.2020.597433.
Shaul M.E., Friedlander Z.G. Tumor-associated neutrophils in patients with cancer. Nat. Rev Clin. Oncol. 2019; 16(10): 601-20. DOI: 10.1038/s41571-019-0222-4.
Li W.C., Xu P.Y., Xu H.Y. Tumor-derived stem cell factor increases myeloid-derived suppressor cells in mice. Sci. Rep. 2020; 10(1): 11257. DOI: 10.1038/s41598-020-68061-8.
Long H., Jia Q., Wang L., Fang W., Wang Z., Jiang T. et al. Tumor-induced differentiated myeloid progenitor cells mediatek immunosuppression and reduce the efficacy of anti-PD-1/PD-L1 treatment. Cancer Cell. 2022; 40: 674-93.e7. DOI: 10.1016/j.ccell.2022.04.018.
Wang T.T., Zhao Y.L., Peng L.S., Chen N., Chen W., Lv Y.P. et al. Tumor-activated neutrophils in gastric cancer promote immune suppression and disease progression via the GM-CSF-PD-L1 pathway. Gut. 2017; 66:1900-11. DOI: 10.1136/gutjnl-2016-313075.
Shaul M.E., Friedlander Z.G. Tumor-associated neutrophils in patients with cancer. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2019; 16(10): 601-20. DOI: 10.1038/s41571-019-0222-4.
Zhang W., Li J., Qi G., Tu G., Yang S., Xu M. Myeloid-derived suppressor cells in transplantation: the dawn of cell therapy. J. Transl. Med. 2018; 16(1): 19. DOI: 10.1186/s12967-018-1395-9.
Cheng Y., Li H., Deng Y., Tai Y., Zeng K., Zhang Y. et al. Cancer-associated fibroblasts induce PDL1+ neutrophils through the IL6-STAT3 pathway that foster immune suppression in hepatocellular carcinoma. Cell Death. Dis. 2018; 9: 422. DOI: 10.1038/s41419-018-0458-4.
Fan S., Peng H., Wang S., Sun Y., Dong Y., Zhou J., Chen J. Huang. Tumor-associated CD8+ T cell tolerance is induced by erythropoietic progenitor cells. Front. Immunol. 2024 May 10; 15: 1381919. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1381919.
Chamoto K., Hatae R., Honjo T.. Current problems and prospects of cancer immunotherapy using PD-1 blockade. Int. J. Clin. Oncol. 2020; 25: 790-800. DOI: 10.1007/s10147-019-01588-7.
Lin S., Kang Q., Chen P., Zeng Z., Li G., Xiong W., Yi M., Xiang B. Mechanisms of PD-1/PD-L1 regulation in cancer. Mol. Cancer. 2024; 23(1): 108. DOI: 10.1186/s12943-024-02023-w.
Zabotina T.N., Chertkova A.I., Borunova A.A., Kushlinskii N.E., Gerstein E.S., Zakharova E.N. et al. Membrane (CD8⁺PD-1⁺ and CD4⁺PD-1⁺) and soluble (sPD-1 and sPD-L1) forms of immune checkpoints in patients with melanoma, breast cancer and oral mucosal cancer. Modern. Oncology. 2023; 25(3): 301-7. DOI: 10.26442/18151434.2023.3.202443. (in Russian)
Gordon S.R., Maute R.L., Dulken B.W., Hutter G., George B.M., McCracken M.N. et al. PD-1 expression by tumour-associated macrophages inhibits phagocytosis and tumour immunity. Nature. 2017; 545: 495-9. DOI: 10.1038/nature22396.
Chen J., Qiao Y.D., Les S., Xu J.L., Ye C.J., Jiang N. et al. Intratumoral CD45+CD71+ erythroid cells induce immune tolerance and predict tumor recurrence in hepatocellular carcinoma. Cancer Lett. 2021; 499: 85-98. DOI: 10.1016/j.canlet.2020.12.003.
Grzywa T.M., Sosnowska A., Rydzińska Z., Lazniewski M., Plewczynski D, Klicka K. Strong but transient T cell immunosuppression is a common feature of CD71+ erythroid cells. Commun. Biol. 2021; 4(1): 1384. DOI: 10.1038/s42003-021-02914-4.
Bozorgmehr N., Okoye I., Mashhouri S., Lu J., Koleva P., Walker J, Elahi S.. CD71+ erythroid cells suppress T cell effector functions and predict immunotherapy outcome in patients with virus-associated solid tumors. J. Immunother. Cancer. 2023; 11: e006595. DOI: 10.1136/jitc-2022-006595.38.
Valent P., Büsche G., Theurl I., Uras I.Z., Germing U., Stauder R. et al. Normal and pathological erythropoiesis in adults: from gene regulation to targeted treatment concepts. Haematologica. 2018; 103(10): 1593-603. DOI: 10.3324/haematol.2018.192518.
Natalucci V., Virgili E., Calcagnoli F., Valli G., Agostini D., Zeppa S.D. et al. Cancer related anemia: an integrated multitarget approach and lifestyle interventions. Nutrients. 2021; 13(2): 482. DOI: 10.3390/nu13020482.
Li Y., Zhao L., Li S.F. Hypoxia and tumor microenvironment. Cancer Technol. Res. 2021; 11: 15330338211036304. DOI: 10.1177/15330338211036304.
Tan M., Balderson E., O’Byrne K.J., Richard D.J. Tumor hypoxia leads to genomic instability. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2021; 9: 626229. DOI: 10.3389/fcell.2021.626229. ISSN 2296-634X.
Weeks E.E., Semenza G.L. Hypoxia-inducible factors: cancer progression and clinical application. Journal of Clinical Investigation. 2022 Jun 1; 132(11): e159839132(11). DOI: 10.1172/JCI159839. ISSN 0021-9738.
Chen G., Wu Q., Li H., Xia D., He T. The role of hypoxia in the tumor microenvironment and targeted therapy. Front. Oncol. 2022; 12: 961637. DOI: 10.3389/fonc.2022.961637.
Zhao L., He R., Long H., Guo B., Jia Q., Qin D. et al. Late-stage tumors induce anemia and immunosuppressive extramedullary erythroid progenitor cells. Nat. Med. 2018; 24(10): 1536-44. DOI: 10.1038/s41591-018-0205-5.
Bhupalan S.V., Huang L.J., Weiss M.J. Regulation of red blood cell production by erythropoietin: from laboratory to clinical studies and back again. F1000Research. 2020; 9: F1000. DOI: 10.12688/f1000research.26648.1.
Gzyva T.M., Novis D., Golab J. Role of CD71(+) erythroid cells in the regulation of the immune response. Pharmacol. Ther. 2021; 228: 107927. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2021.107927.
Blindar V.N., Dobrovolskaya M.M., Khagazheeva M.N., Zubrikhina G.N., Nesterova Yu.A., Davydova T.V. et al. The role of interleukin-6 and hepcidin-25 in the pathogenesis of anemic syndrome associated with malignant neoplasms in cancer patients with breast cancer before neoadjuvant chemotherapy. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika. 2021; 66(3): 147-53. DOI: 10.51620/0869-2084-2021-66-3-147-153. (in Russian)
Blindar V.N., Zubrikhina G.N., Klimanov I.A. Endogenous erythropoietin in peripheral blood of patients with colorectal cancer with anemic syndrome. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika. 2024; 69(3): 148-52. DOI: 10.51620/0869-2084-2024-69-3-148-152. (in Russian)
Niu S., Zhang J. The role of erythroid cells in immunoregulation. Front Immunol. 2024; 15:1466669. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1466669.
Aapro M., Beguin Y., Bokemeyer C. et al. Management of anaemia and iron deficiency in patients with cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annal. of Oncology. 2018; 29(4): 96-110. DOI: 10.1093/annonc/mdx758.
Nemeth E., Ganz T. Hepcidin-ferroportin interaction controls systemic iron homeostasis. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22(12): 6493. DOI: 10.3390/ijms22126493.
Estiri M., Estiri B., Fallah A., Aghazadeh M., Sedaqati A., Abdollahi A. et al. Therapeutic effects of mesenchymal stem cells expressing erythropoietin on cancer-related anemia in mice model. Curr. Gene Ther. 2022; 22(5): 406-16. DOI: 10.2174/1566523222666220405134136.
Saint A., Viotti G., Borchiellini D., Hoch B., Raimondi V., Hebert S. et al. Iron deficiency during first-line chemotherapy for metastatic cancer: a prospective epidemiological study. Cancer Maintenance Care. 2020 Apr; 28(4): 1639-47. DOI: 10.1007/s00520-019-04938-3.
Scheets M., Barrington P., Calis S., Berg P.H., McColm J., Marbury T. et al. Targeting the hepcidin-ferroportin pathway in chronic kidney disease-induced anemia. Br. J. Clin. Pharmacol. 2019; 85(5): 935-48. DOI: 10.1111/bcp.13877.
Busti F.., Marchi G., Ugolini S., Castagna A., Girelli D. Anemia and iron deficiency in cancer patients: role of iron replacement therapy. Pharmaceuticals (Basel). 2018; 11(4): 94. DOI: 10.3390/ph11040094.
Khagazheeva M.N., Snegovoy A.V., Blindar V.N., Kelemetov A.M., Starostin N.M., Taasheva Z.Z. Treatment of anemic syndrome in patients receiving surgical and chemotherapeutic treatment for breast and colorectal cancer. Meditsinskiy sovet. 2023; 17(11): 90-9. DOI: 10.21518/ms2023-228. (in Russian)
Gilreath J.A., Rogers G.M. How I treat cancer-related anemia. Blood. 2020; 136: 801-13. DOI: 10.1182/blood.2019004017.
Escobar Alvarez I., de las Peñas Bataller R., Perez Altozano J., Ross Martinez S., Sabrina Alvarez A., Blasco Cordellat A. et al. SEOM clinical practice guidelines for the treatment of anemia in cancer patients. Clin. Transl. Oncol. 2021 May; 23(5): 931-9. DOI: 10.1007/s12094-021-02580-2.
Madeddu C., Neri M., Sanna E., Oppi S., Macciò A. Experimental drugs for chemotherapy-and cancer-related anemia. J. Exp. Pharmacol. 2021; 13: 593-611. DOI: 0.2147/JEP.S262349.
Khagazheeva M.N. A personalized algorithm for diagnosis and selection of treatment tactics for anemic syndrome in patients receiving surgical and chemotherapeutic treatment for breast and colorectal cancer. Diss…. Moscow; 2024. Access mode: http://dlib.rsl.ru. (in Russian)