Аннотация
Вспышка эпидемии COVID-19 в 2020 году привела к глобальной катастрофе в области здравоохранения. Системное вос-
паление у пациентов с COVID-19 опосредовано Тoll-подобными рецепторами (TLR), среди которых TLR2 распознает по-
верхностные белки SARS-CoV-2 перед проникновением и активирует передачу воспалительных сигналов, TLR4 опосредует
устойчивое системное воспаление, а TLR7 может являться наиболее важным геном восприимчивости к COVID-19. Много-
численные исследования свидетельствуют о связи развития тяжелого состояния и риска летального исхода у пациентов с
точечными мутациями в TLR. Целью исследования явилось изучение полиморфизма генов TLR2 (rs574708), TLR4 (rs4986790),
TLR4 (rs4986791), TLR7 (rs3853839) у больных COVID-19 с различными степенями тяжести. Под наблюдением находилось
172 пациента с COVID-19, которые были разделены на 3 группы в зависимости от степени тяжести: легкой, средней и с тя-
желой и крайне тяжелой. Типирование полиморфных вариантов генов TLR2 (rs574708), TLR4 (rs4986790), TLR4 (rs4986791),
TLR7 (rs3853839) осуществляли методом полимеразной цепной реакции с детекцией результатов в режиме «реального вре-
мени». Изучение полиморфизма генов Toll-like рецепторов показало, что наиболее значимыми предикторами ассоциации с
повышенным риском развития тяжелого и крайне тяжелого состояния COVID-19 явились: генотипы — AA и AG гена TLR2
(rs574708), GG и GA гена TLR4 (rs4986790), ТТ гена TLR4 (rs4986791). Напротив, предикторами развития легкого течения
COVID-19 явились: генотипы — GG гена TLR2 (rs574708) и АА гена TLR4 (rs4986790). Анализ полиморфизма генов TLR2
(rs574708), TLR4 (rs4986790), TLR4 (rs4986791) у больных COVID-19 имеет прогностическую ценность и позволяет выявить
маркеры клинической тяжести у пациентов с COVID-19, а также является важным для понимания иммуногенетических
механизмов заболевания.
Annotation
The outbreak of COVID-19 in 2020 has resulted in a global health disaster. Systemic inflammation in COVID-19 patients is mediated by
Toll-like receptors (TLRs), of which TLR2 recognizes SARS-CoV-2 surface proteins before entry and activates inflammatory signaling,
TLR4 mediates persistent systemic inflammation, and TLR7 may be the most important COVID-19 susceptibility gene. Numerous
studies have shown a relationship between the development of severe disease and the risk of death in patients with point mutations in
TLRs. The aim of the study was to investigate the polymorphism of the TLR2 (rs574708), TLR4 (rs4986790), TLR4 (rs4986791), TLR7
(rs3853839) genes in COVID-19 patients with varying severity. The study included 172 patients with COVID-19, divided into 3 groups
depending on the severity: mild, moderate, severe and extremely severe. Typing of polymorphic variants of the TLR2 (rs574708),
TLR4 (rs4986790), TLR4 (rs4986791), TLR7 (rs3853839) genes was carried out using the polymerase chain reaction method with
real-time detection of results. The study of the polymorphism of the Toll-like receptor genes showed that the most significant predictors
of association with an increased risk of developing severe and extremely severe COVID-19 were: genotypes — AA and AG of the TLR2
gene (rs574708), GG and GA of the TLR4 gene (rs4986790), TT of the TLR4 gene (rs4986791). On the contrary, the predictors
of the development of a mild course of COVID-19 were: genotypes — GG of the TLR2 gene (rs574708) and AA of the TLR4 gene
(rs4986790). Analysis of the polymorphism of the TLR2 (rs574708), TLR4 (rs4986790), TLR4 (rs4986791) genes in patients with
COVID-19 has prognostic value and allows identifying markers of clinical severity in patients with COVID-19, and is also important
for understanding the immunogenetic mechanisms of the disease.
Key words: COVID-19; Toll-like receptors; point mutations; gene polymorphism; severity
Список литературы
Л И Т Е РАТ У РА ( П П . 1 — 1 2 , 1 4 , 1 6 — 2 3 , 2 5 — 2 8
С М . R E F E R E N C E S )
13. Кантемирова Б.И., Василькова В.В. Полиморфизм генов у боль-
ных новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Инфекционные
болезни: новости, мнения, обучение. 2022; 11(3): 130–7. DOI:
10.33029/2305-3496-2022-11-3-130-137.
15. Вологжанин Д.А., Голота А.С., Камилова Т.А., Шнейдер О.В.,
Щербак С.Г. Генетика COVID-19. Клиническая практика. 2021;
12(1): 41–52. DOI: 10.17816/clinpract64972.
24. Малышева И.Е., Топчиева Л.В., Тихонович Э. Л. Анализ ассоциа-
ции полиморфизма Asp299Gln (rs4986790) и Thr399Ile (rs4986791)
гена TLR4 с риском развития саркоидоза легких (на примере жи-
телей Карелии). Туберкулёз и болезни лёгких. 2022; 100(9): 16-20.
DOI: 10.21292/2075-1230-2022-100-9-16-20.
29. Белоглазов В.А., Яцков И.А., Камший А.А., Агзамова Ю.М. Роль
полиморфизма генов Toll-like рецепторов в патогенезе новой ко-
ронавирусной инфекции». Медицинская иммунология. 2023; 25(6):
1299-1306. DOI: 10.15789/1563-0625-ROT-2607.
30. Синякин И.А., Андриевская И.А., Ишутина Н.А., Баталова Т.А.,
Григорьев Н.Р. Роль Toll-подобных рецепторов в патогенезе
COVID-19. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2021;
82: 107–15. DOI: 10.36604/1998-5029- 2021-82-107-115.
R E F E R E NC E S
1. Wu F., Zhao S., Yu B., Chen Y., Wang W. et al. Author correction: A
new coronavirus associated with human respiratory disease in China.
Nature. 2020; 579: 265–9. DOI: 10.1038/s41586-020-2202-3.
2. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J. et al. Clinical features
of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China.
The Lancet. 2020; 395(10223): 497–506. DOI: 10.1016/S0140-
6736(20)30183-5.
3. Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y., Liang W.H., Ou C.Q. et al. Clinical characteristics
of coronavirus disease 2019 in China. N. Engl. J. Med. 2020;
382(18): 1708–20. DOI: 10.1056/NEJMoa2002032.
4. Li D., Wu M. Pattern recognition receptors in health and diseases. Signal
Transduct. Target Ther. 2021; 6(1): 291. DOI: 10.1038/s41392-
021-00687-0.
5. Yang M.Y., Zheng M.H., Meng X.T., Ma L.W., Liang H.Y., Fan H.Y.
Role of toll-like receptors in the pathogenesis of COVID-19: Current
and future perspectives. Scand. J. Immunol. 2023; 98(2): e13275.
DOI: 10.1111/sji.13275.
6. Aboudounya M.M., Heads R.J. COVID-19 and toll-like receptor 4
(TLR4): SARS-CoV-2 may bind and activate TLR4 to increase ACE2
expression, facilitating entry and causing hyperinflammation. Mediators
Inflamm. 2021; 2021: 8874339. DOI: 10.1155/2021/8874339.
7. Van der Sluis R.M., Cham L.B., Gris-Oliver A., Gammelgaard K.R.,
Pedersenet J.G. et al. TLR2 and TLR7 mediate distinct immunopathological
and antiviral plasmacytoid dendritic cell responses to SARSCoV-
2 infection. EMBO J. 2022; 41(10): e109622. DOI: 10.15252/
embj.2021109622.
8. Swiecki M., Colonna M. The multifaceted biology of plasmacytoid
dendritic cells. Nat. Rev. Immunol. 2015; 15(8): 471-85. DOI:
10.1038/nri3865.
9. Asano T., Boisson B., Onodi F. Matuozzo D., Moncada-Velez M., Renkilaraj
M.R.L.M., et al. X-linked recessive TLR7 deficiency in ~1% of
men under 60 years old with life-threatening COVID-19. Sci. Immunol.
2021; 6(62): eabl4348. DOI: 10.1126/sciimmunol.abl4348.
10. Fallerini C., Daga S., Mantovani S., Benetti E., Picchiotti N. et al.
Association of toll-like receptor 7 variants with life-threatening COVID-
19 disease in males: findings from a nested case-control study.
Elife. 2021; 10: e67569. DOI: 10.7554/eLife.67569.
11. Solanich X., Vargas-Parra G., van der Made C.I., Simons A., Schuurs-
Hoeijmakerset J. et al. Genetic screening for TLR7 variants in young
and previously healthy men with severe COVID-19. Front. Immunol.
2021; 12: 719115. DOI: 10.3389/fimmu.2021.719115.
12. Mantovani S., Oliviero B., Varchetta S., Renieri A., Mondelli M.U.
TLRs: Innate immune sentries against SARS-CoV-2 infection. Int. J.
Mol. Sci. 2023; 24(9): 8065. DOI: 10.3390/ijms24098065.
13. Kantemirova B.I., Vasil`kova V.V. Gene polymorphism in patients with
the new coronavirus infection COVID-19. Infektsionnye bolezni: novosti,
mneniya, obuchenie. 2022; 11(3): 130-7. DOI: 10.33029/2305-
3496-2022-11-3-130-137. (in Russian)
14. Schumacher B. Risikofaktoren für schwere Covid-Verläufe. MMW
Fortschr Med. 2022; 164(2): 11. DOI: 10.1007/s15006-022-0745-y.
15. Vologzhanin D.A., Golota A.S., Kamilova T.A., Schneider O.V.,
Shcherbak S.G. Genetics of COVID-19. Klinicheskaya praktika. 2021;
12(1): 41-52. DOI: 10.17816/clinpract64972. (in Russian)
16. Colleselli K., Stierschneider A., Wiesner C. An update on Toll-like
receptor 2, its function and dimerization in pro- and anti-inflammatory
processes. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24(15): 12464. DOI: 10.3390/
ijms241512464.
17. Merx S., Neumaier M., Wagner H., Kirschning C.J., Ahmad-Nejad P.
Characterization and investigation of single nucleotide polymorphisms
and a novel TLR2 mutation in the human TLR2 gene. Hum. Mol. Genet.
2007; 16(10): 1225-32. DOI: 10.1093/hmg/ddm070.
18. Gao J.W., Zhang A.Q., Wang X., Li Z.Y., Yang J.H., Zeng L. et al.
Association between the TLR2 Arg753Gln polymorphism and the risk
of sepsis: a meta-analysis. Crit. Care. 2015; 19: 416. DOI: 10.1186/
s13054-015-1130-3.
19. Alhabibi A.M., Hassan A.S., Abd Elbaky N.M., Eid H.A., Khalifa
M.A.A.A. et al. Impact of Toll-like receptor 2 and 9 gene polymorphisms
on COVID-19: susceptibility, severity, and thrombosis. J. Inflamm.
Res. 2023; 16: 665–75. DOI: 10.2147/JIR.S394927.
20. Shirato K., Kizaki T. SARS-CoV-2 spike protein S1 subunit induces
pro-inflammatory responses via toll-like receptor 4 signaling in murine
and human macrophages. Heliyon. 2021; 7(2): e06187. DOI:
10.1016/j.heliyon.2021.e06187.
21. Ziakas P.D., Prodromou M.L., El Khoury J., Zintzaras E., Mylonakis E.
The role of TLR4 896 AG and 1196 CT in susceptibility to infections:
a review and meta-analysis of genetic association studies. PloS One.
2013. 8: e81047. DOI: 10.1371/journal.pone.0081047.
22. Flores-Gonzalez J., Chavez-Galan L., Falfán-Valencia R., Roldán I.B.,
Fricke-Galindo I., et al. Variant rs4986790 of toll-like receptor 4 affects
the signaling and induces cell dysfunction in patients with severe
COVID-19. International Journal of Infectious Diseases. 2024; 138:
102-9. DOI: 10.1016/j.ijid.2023.11.032.
23. Zacher С., Schönfelder K., Rohn H., Siffert W., Möhlendick B. The single
nucleotide polymorphism rs4986790 (c.896A>G) in the gene TLR4
as a protective factor in corona virus disease 2019 (COVID-19). Front
Immunol. 2024; 15: 1355193. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1355193.
24. Malysheva I.E., Topchieva L.V., Tikhonovich E.L. Analysis of the association
of the Asp299Gln (rs4986790) and Thr399Ile (rs4986791)
polymorphisms of the TLR4 gene with the risk of developing pulmonary
sarcoidosis (using the example of residents of Karelia). Tuberkulez
i bolezni legkikh. 2022; 100(9): 16-20. DOI: 10.21292/2075-
1230-2022-100-9-16-20. (in Russian)
25. Taha S.I., Shata A.K., Baioumy S.A., Fouad S.H., Anis S.G. et al. Tolllike
receptor 4 polymorphisms (896A/G and 1196C/T) as an indicator
of COVID-19 severity in a convenience sample of Egyptian patients. J.
Inflamm. Res. 2021; 14: 6293-6303. DOI: 10.2147/JIR.S343246.
26. Bakaros E., Voulgaridi I., Paliatsa V., Gatselis N., Germanidis G., et al.
Innate Immune Gene Polymorphisms and COVID-19 Prognosis. Viruses.
2023; 15(9): 1784. DOI: 10.3390/v15091784.
27. El-Hefnawy S.M., Eid H.A., Mostafa R.G., Soliman S.S., Omar T.A.
et al. COVID-19 susceptibility, severity, clinical outcome and Toll-like
receptor (7) mRNA expression driven by TLR7 gene polymorphism
(rs3853839) in middle-aged individuals without previous comorbidities.
Gene Rep. 2022; 27:101612. DOI:10.1016/j.genrep.2022.101612
28. Martínez-Gómez L.E., Martinez-Armenta C., Medina-Luna G., Ordoñez-
ánchez M.L., Tusie-Luna T. et al. Implication of myddosome
complex genetic variants in outcome severity of COVID-19 patients.
Journal of Microbiology, Immunology and Infection. 2023; 56(5):939-
950. DOI:10.1016/j.jmii.2023.06.002.
29. Beloglazov V.A., Yatskov I.A., Kamshiy A.A., Agzamova Yu.M. The
role of Toll-like receptor gene polymorphism in the pathogenesis of a
new coronavirus infection. Meditsinskaya immunologiya. 2023; 25(6):
1299-1306. DOI: 10.15789/1563-0625-ROT-2607. (in Russian)
30. Sinyakin I.A., Andrievskaya I.A., Ishutina N.A., Batalova T.A., Grigoriev
N.R. The role of Toll-like receptors in the pathogenesis of COVID-
19. Byulleten’ fiziologii i patologii dykhaniya. 2021; 82: 107–15.
DOI: 10.36604/1998-5029- 2021-82-107-115. (in Russian)