Аннотация
Представлены результаты иммуноферментного исследования содержания sPD-1 и sPD-L1 в сыворотке крови до начала лечения у 133 больных новообразованиями костей в возрасте от 6 до 70 лет и 57 практически здоровых доноров 12-70 лет, составивших группу контроля. У 14 пациентов новообразования имели доброкачественный характер, у 16 диагностирована пограничная гигантоклеточная опухоль кости и у 103 больных были злокачественные поражения костей, в т. ч. остеосаркома — у 39, хондросаркома — у 42 пациентов. Концентрации рецептора sPD-1 в сыворотке крови группы контроля и больных первичными опухолями костей не различались, тогда как уровень sPD-L1 у больных опухолями костей был статистически значимо повышен (p<0,0000001). С помощью построения кривой ROC выявлен порог концентрации sPD-L1, равный 16,5 пг/мл, при котором чувствительность теста относительно здорового контроля составляет 75,9%, специфичность - 75,4%. Однако, частота выявления уровней sPD-L1, превышающих 16,5 пг/мл, у больных доброкачественными, пограничными и злокачественными опухолями костей примерно одинакова. Проанализировав особенности выявления sPD-1 и sPD-L1 в сыворотке крови пациентов с наиболее распространенными злокачественными поражениями костной ткани - остеосаркомой и хондросаркомой, - установили, что при обоих типах опухолей уровень sPD-L1 статистически значимо выше, чем в контроле, однако при хрящеобразующих опухолях в сыворотке крови циркулирует преимущественно растворимый лиганд sPD-L1, при костеобразующих - рецептор sPD-1. В частности, уровень sPD-1 статистически значимо выше у больных типичной остеосаркомой по сравнению с пациентами с типичной хондросаркомой (p=0,002437), а соотношение концентраций sPD-L1/sPD-1 при хондросаркоме высоко значимо вдвое выше, чем при остеосаркоме (0,81 и 0,35 соответственно, p=0,000284). Чувствительность теста sPD-L1 ≥16,5 пг/мл в группе больных типичной остеосаркомой составляет всего 70,2%, а у больных типичной хондросаркомой - 84,6%. Сывороточные концентрации sPD-1 и sPD-L1 у больных остеосаркомой и хондросаркомой не были связаны с показателями распространенности опухолевого процесса, степенью дифференцировки опухоли, локализацией новообразования в костях скелета и типом пораженной кости. Таким образом, соотношение растворимых форм рецептора и лиганда сигнального пути PD-1/PD-L различается у больных костеобразующими и хрящеобразующими саркомами костей, при этом sPD-L1 может иметь потенциальное диагностическое значение именно при хрящеобразующих саркомах.
Список литературы
Group ESESNW. Bone sarcomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2014; 25 ( Suppl. 3):113-23.
Casali P.G., Abecassis N., S. Bauer S. et al. Soft tissue and visceral sarcomas: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2018; 29(Suppl. 4):51-67.
Кушлинский Н.Е., Фридман М.В., Морозов А.А., Герштейн Е.С., Кадагидзе З.Г., Матвеев В.Б. Современные подходы к иммунотерапии рака почки. Онкоурология. 2018; 14(2): 54-67
Yun S., Vincelette N.D., Green M.R., Wahner Hendrickson A.E., Abraham I. Targeting immune checkpoints in unresectable metastatic cutaneous melanoma: a systematic review and meta-analysis of anti-CTLA-4 and anti-PD-1 agents trials. Cancer Med. 2016; 5(7):1481-91.
Massari F., Santoni M., Ciccarese C., Santini D., Alfieri S., Martignoni G. et al. PD-1 blockade therapy in renal cell carcinoma: current studies and future promises. Cancer Treat. Rev. 2015; 41(2):114-21.
Shimizu T., Fuchimoto Y., Fukuda K., Okita H., Kitagawa Y., Kuroda T. The effect of immune checkpoint inhibitors on lung metastases of osteosarcoma. J. Pediatr. Surg. 2017; 52(12):2047-50.
Zheng B., Ren T., Huang Y., Sun K., Wang S., Bao X., Liu K., Guo W. PD-1 axis expression in musculoskeletal tumors and antitumor effect of nivolumab in osteosarcoma model of humanized mouse. J. Hematol. Oncol. 2018; 11(1):16.
Tawbi H.A., Burgess M., Bolejack V., Van Tine B.A., Schuetze S.M., Hu J. et al. Pembrolizumab in advanced soft-tissue sarcoma and bone sarcoma (SARC028): a multicentre, two-cohort, single-arm, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017; 18(11):1493-1501.
Yuasa T., Masuda H., Yamamoto S., Numao N., Yonese J. Biomarkers to predict prognosis and response to checkpoint inhibitors. Int. J. Clin. Oncol. 2017; 22(4):629-34.
Zhang Y., Kang S., Shen J., He J., Jiang L., Wang W. et al. Prognostic significance of programmed cell death 1 (PD-1) or PD-1 ligand 1 (PD-L1) Expression in epithelial-originated cancer: a meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2015; 94(6):e515.
Kim K.S., Sekar R.R., Patil D., Dimarco M.A., Kissick H.T., Bilen M.A. et al. Evaluation of programmed cell death protein 1 (PD-1) expression as a prognostic biomarker in patients with clear cell renal cell carcinoma. Oncoimmunology. 2018; 7(4):e1413519.
Choi Y.Y., Kim H., Shin S.J., Kim H.Y., Lee J., Yang H.K. et al. Microsatellite Instability and Programmed Cell Death-Ligand 1 Expression in Stage II/III Gastric Cancer: Post Hoc Analysis of the CLASSIC Randomized Controlled study. Ann. Surg. 2019; 270(2):309-16.
Zhu X., Lang J. Soluble PD-1 and PD-L1: predictive and prognostic significance in cancer. Oncotarget. 2017; 8(57):97671-82.
Ding Y., Sun C., Li J., Hu L., Li M., Liu J., Pu L., Xiong S. The Prognostic Significance of Soluble Programmed Death Ligand 1 Expression in Cancers: A Systematic Review and Meta-analysis. Scand. J. Immunol. 2017; 86(5):361-67.
Wei W., Xu B., Wang Y., Wu C., Jiang J., Wu C. Prognostic significance of circulating soluble programmed death ligand-1 in patients with solid tumors: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2018; 97(3):e9617.
Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Уткин Д.О., Петрикова Н.А., Кушлинский Д.Н., Шабанов М.А. и др. Основные компоненты сигнального пути контрольной точки иммунитета PD-1/PD-L1 в плазме крови больных раком и доброкачественными опухолями яичников: клинико-морфологические корреляции. Акушерство и гинекология. 2020; 6: 80-8.
Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Горячева И.О., Морозов А.А., Алферов А.А., Бежанова С.Д. и др. Растворимые формы рецептора контрольной точки иммунитета PD-1 и его лиганда PD-L1 в сыворотке крови больных почечно-клеточным раком: клинико-морфологические корреляции. Онкоурология. 2019; 15(1):15-22.
Герштейн Е.С., Огнерубов Н.А., Чанг В.Л., Делекторская В.В., Короткова Е.А., Соколов Н.Ю. и др. Растворимые формы PD-1 и PD-L1 в плазме крови больных раком желудка и их связь с клиническими и морфологическими характеристиками заболевания. Клиническая лабораторная диагностика. 2020; 65(6): 347-52.
Huang X., Zhang W., Zhang Z., Shi D., Wu F., Zhong B., Shao Z. Prognostic Value of Programmed Cell Death 1 Ligand-1 (PD-L1) or PD-1 Expression in Patients with Osteosarcoma: A Meta-Analysis. J. Cancer. 2018; 9(14):2525-31.
Kabir T.F., Chauhan A., Anthony L., Hildebrandt G.C. Immune Checkpoint Inhibitors in Pediatric Solid Tumors: Status in 2018. Ochsner J. Winter. 2018; 18(4):370-6.
Raj S., Bui M., Gonzales R., Letson D., Antonia S.J. Impact of PDL1 expression on clinical outcomes in subtypes of sarcoma. Ann. Oncol. 2014; 25:494-510.
Shen J.K., Cote G.M., Choy E., Yang P., Harmon D., Schwab J. et al. Programmed cell death ligand 1 expression in osteosarcoma. Cancer Immunol. Res. 2014; 2(7):690-8.
Zhu Z., Jin Z., Zhang M., Tang Y., Yang G., Yuan X., Yao J., Sun D. Prognostic value of programmed death-ligand 1 in sarcoma: a meta-analysis. Oncotarget. 2017; 8(35):59570-80.
Kostine M., Cleven A.H., de Miranda N.F., Italiano A., Cleton-Jansen A.M., Bovee J.V. Analysis of PD-L1, T-cell infiltrate and HLA expression in chondrosarcoma indicates potential for response to immunotherapy specifically in the dedifferentiated subtype. Mod. Pathol. 2016; 29(9):1028-37.
Torabi A., Amaya C.N., Wians F.H. Jr., Bryan B.A. PD-1 and PD-L1 expression in bone and soft tissue sarcomas. Pathology. 2017; 49(5): 506-13.
Yang X., Zhu G., Yang Z., Zeng K., Liu F., Sun J. Expression of PD-L1/PD-L2 is associated with high proliferation index of Ki-67 but not with TP53 overexpression in chondrosarcoma. Int. J. Biol. Markers. 2018; 33(4): 507-13.
Кушлинский Н.Е., Алферов А.А., Тимофеев Ю.С., Герштейн Е.С., Булычева И.В., Бондарев А.В. и др. Ключевые компоненты сигнального пути контрольной точки иммунитета PD-1/PD-L1 в сыворотке крови при опухолях костей. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2020; 170(7): 79-83