ТЕСТ НА ГОМОАРГИНИН ДЛЯ ОЦЕНКИ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ДИСФУНКЦИИ ПОЧКИ

Аннотация

Низкая концентрация L-гомоаргинина (гАрг) в плазме является независимым предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов и общей смертности, а также прогрессирования хронической болезни почек (ХБП). Фермент L-аргинин: глицинамидинотрансфераза (АГАТ, КФ 2.1.4.1) функционирует в мембране митохондрий эпителия канальцев почек, образуя предшественник креатина — гуанидинуксусную кислоту — и в качестве побочного продукта — гАрг. Недавно было показано, что на поздних стадиях ХБП наблюдается пониженный уровень гАрг, однако осталось не изученным состояние уровня гАрг на ранних стадиях ХБП. Целью настоящего исследования было определение диагностических пороговых уровней гАрг в крови пациентов с 1 и 2 стадиями ХБП. У пациентов с начальными стадиями ХБП (n=44) в возрасте 58(45- 67) лет по сравнению с группой доноров (n=30) в возрасте 55(42-58) лет обнаружено значительное понижение уровня гАрг. В подгруппе с ХБП 2 стадии порог отсечения составил 1,59 мкМ и характеризовался большей чувствительностью и специфичностью, чем в подгруппе с ХБП 1 стадии с пороговым уровнем гАрг 1,66 мкМ. Для всей группы порог отсечения гАрг составил 1,60 мкМ, что на 0,2 мкМ ниже нижней границы референсного интервала для здоровых лиц. Можно предположить, что ещё до формирования симптомов протеинурии и альбуминурии у значительной популяционной когорты лиц формируется состояние пониженной активности АГАТ, так как экспрессия этого энзима связана с определенным регуляторным торможением обратной связью на уровне организма. В результате проведенного исследования можно отметить, что у пациентов на ранних стадиях ХБП в возрастной группе 45- 67 лет отмечается нарушение метаболической функции почек. Эти метаболические изменения могут быть выявлены путем теста на уровень гАрг.

Об авторах

Список литературы

Atzler D., Baum C., Ojeda F., Keller T., Cordts K., Schnabel R.B. et al. Low homoarginine levels in the prognosis of patients with acute chest pain. J. Am. Heart Assoc. 2016; 5(4): e002565. https://doi.org/10.1161/JAHA.115.002565

Atzler D., Appelbaum S., Cordts K., Ojeda F.M., Wild P.S., Münzel T. et al. Reference intervals of plasma homoarginine from the German Gutenberg Health Study. Clin. Chem. Lab. Med. 2016; 54(7): 1231-7. https://doi.org/10.1515/cclm-2015-0785

März W., Meinitzer A., Drechsler C., Pilz S., Krane V., Wanner C. Homoarginine as a biomarker for the risk of mortality. United States Patent US 9,506,909 B2; 2016.

Жлоба А.А., Субботина Т.Ф., Молчан Н.С. Значение определения уровня гомоаргинина (гАрг) у пациентов с ишемической болезнью сердца при операциях реваскуляризации миокарда. Клиническая лабораторная диагностика. 2018; 63(5): 281-6. https://doi.org/10.18821/0869-2084-2018-63-5-281-286

Niekamp C., Atzler D., Ojeda F.M., Sinning C.R., Lackner K.J., Böger R.H. et al. Cross-sectional associations between homoarginine, intermediate phenotypes, and atrial fibrillation in the community-The Gutenberg Health Study. Biomolecules. 2018; 8(3): 86. https://doi.org/10.3390/biom8030086

Herzlinger D., Hurtado R. Patterning the renal vascular bed. Semin. Cell. Dev. Biol. 2014; 36: 50-6. https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2014.08.002

Sandell L.L., Guan X.J., Ingram R., Tilghman S.M. Gatm, a creatine synthesis enzyme, is imprinted in mouse placenta. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2003; 100(8): 4622-7. https://doi.org/10.1073/pnas.0230424100

Sorenson R.L., Stout L.E., Brelje T.C., Van Pilsum J.F., McGuire D.M. Evidence for the role of pancreatic acinar cells in the production of ornithine and guanidinoacetic acid by L-arginine:glycine amidinotransferase. Pancreas. 1995; 10(4): 389-94. https://doi.org/10.1097/00006676-199505000-00011

Reichold M., Klootwijk E.D., Reinders J., Otto E.A., Milani M., Broeker C. et al. Glycine amidinotransferase (GATM), renal fanconi syndrome, and kidney failure. J. Am. Soc. Nephrol. 2018; 29(7): 1849-1858. https://doi.org/10.1681/ASN.2017111179

Tofuku Y., Muramoto H., Kuroda M., Takeda R. Impaired metabolism of guanidinoacetic acid in uremia. Nephron. 1985; 41(2): 174-8. https://doi.org/10.1159/000183576

Choe C.U., Atzler D., Wild P.S., Carter A.M., Boger R.H., Ojeda F. et al. Homoarginine levels are regulated by L-arginine: glycine amidinotransferase and affect stroke outcome: results from human and murine studies. Circulation. 2013; 128(13): 1451-61. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000580

Davids M., Ndika J.D., Salomons G.S., Blom H.J., Teerlink T. Promiscuous activity of arginine:glycine amidinotransferase is responsible for the synthesis of the novel cardiovascular risk factor homoarginine. FEBS Lett. 2012; 586(20): 3653-7. https://doi.org/10.1016/j.febslet.2012.08.020

Kayacelebi A.A., Langen J., Weigt-Usinger K., Chobanyan-Jürgens K., Mariotti F., Schneider J.Y. et al. Biosynthesis of homoarginine (hArg) and asymmetric dimethylarginine (ADMA) from acutely and chronically administered free L-arginine in humans. Amino Acids. 2015; 47: 1893-1908. https://doi.org/10.1007/s00726-015-2012-3

Kleber M.E., Seppälä I., Pilz S., Hoffmann M.M., Tomaschitz A., Oksala N. et al. Genome-wide association study identifies 3 genomic loci significantly associated with serum levels of homoarginine: the AtheroRemo Consortium. Circ. Cardiovasc. Genet. 2013; 6: 505-13. https://doi.org/10.1161/CIRCGENETICS.113.000108

Смирнов А.В., Шилов Е.М., Добронравов В.А., Каюков И.Г., Бобкова И.Н., Швецов М.Ю. и др. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. Нефрология. 2012; 16(1): 89-115. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2012-16-1-89-115

Жлоба А.А. Лабораторная диагностика при гипергомоцистеинемии. Клинико-лабораторный консилиум. 2009; 26(1): 49-60.

Жлоба А.А., Субботина Т.Ф., Шипаева К.А. Способ определения содержания гомоаргинина в плазме крови и других биологических жидкостях человека. Патент РФ № 2609873; 2017.

Кореновский Ю.В., Кудинов А.В., Сузопов Е.В., Поповцева А.В. Cравнение компьютерных программ для проведения описательной статистики и ROC-анализа. Медицина в Кузбассе. 2016; 15(3): 40-4.

Korenovsky Yu.V., Kudinov A.V., Suzopov E.V., Popovtseva A.V. Comparison of computer programs for descriptive statistics and ROC-analysis. Meditsina v Kuzbasse. 2016; 15(3): 40-4. (in Russian)

Ravani P., Maas R., Malberti F., Pecchini P., Mieth M., Quinn R. et al. Homoarginine and mortality in pre-dialysis chronic kidney disease (CKD) patients. PLoS One 2013; 8(9): e72694. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0072694

Guthmiller P., Van Pilsum J.F., Boen J.R., McGuire D.M. Cloning and sequencing of rat kidney l-arginine:glycine amidinotransferase. Studies on the mechanism of regulation by growth hormone and creatine. J. Biol. Chem. 1994; 269(26): 17556-60.

Wyss M., Kaddurah-Daouk R. Creatine and creatinine metabolism. Physiol. Rev. 2000; 80(3): 1107-213. https://doi.org/10.1152/physrev.2000.80.3.1107

Sharer J.D., Bodamer O., Longo N., Tortorelli S., Wamelink M.M., Young S. Laboratory diagnosis of creatine deficiency syndromes: a technical standard and guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics. Genet. Med. 2017;19(2): 256-63. https://doi.org/10.1038/gim.2016.203

Humm A., Fritsche E., Steinbacher S., Huber R. Crystal structure and mechanism of human L-arginine:glycine amidinotransferase: a mitochondrial enzyme involved in creatine biosynthesis. EMBO J. 1997;16(12): 3373-85. https://doi.org/10.1093/emboj/16.12.3373

Drechsler C., Kollerits B., Meinitzer A., März W., Ritz E., König P. et al. Homoarginine and progression of chronic kidney disease: results from the mild to moderate kidney disease study. PLoS One. 2013; 8(5): e63560. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063560

McGuire D.M., Gross M.D., Elde R.P., van Pilsum J.F. Localization of L-arginine-glycine amidinotransferase protein in rat tissues by immunofluorescence microscopy. J. Histochem. Cytochem. 1986; 34(4): 429-35. https://doi.org/10.1177/34.4.3512696

Bera S., Wallimann T., Ray S., Ray M. Enzymes of creatine biosynthesis, arginine and methionine metabolism in normal and malignant cells. The FEBS Journal. 2008; 275(23): 5899-5909. https://doi.org/10.1111/j.1742-4658.2008.06718.x

Hallan S., Sharma K. The role of mitochondria in diabetic kidney disease. Curr. Diab. Rep. 2016; 16(7): 61. https://doi.org/10.1007/s11892-016-0748-0

Takemura K., Nishi H., Inagi R. Mitochondrial dysfunction in kidney disease and uremic sarcopenia. Front. Physiol. 2020; 11: 565023. https://doi.org/10.3389/fphys.2020.565023

Wetzel M.D., Stanley K., Maity S., Madesh M., Bopassa J.C., Awad A.S. Homoarginine ameliorates diabetic nephropathy independent of nitric oxide synthase-3. Physiol. Rep. 2021; 9: e14766. https://doi.org/10.14814/phy2.14766

Wallimann T., Tokarska-Schlattner M., Schlattner U. The creatine kinase system and pleiotropic effects of creatine. Amino Acids. 2011;40(5): 1271-96. https://doi.org/10.1007/s00726-011-0877-3

Bonilla D.A., Kreider R.B., Stout J.R., Forero D.A., Kerksick C.M., Roberts M.D. et al. Metabolic basis of creatine in health and disease: a bioinformatics-assisted review. Nutrients. 2021;13(4): 1238. https://doi.org/10.3390/nu13041238

Edison E.E., Brosnan M.E., Meyer C., Brosnan J.T. Creatine synthesis: production of guanidinoacetate by the rat and human kidney in vivo. Am. J.Physiol. Renal Physiol. 2007; 293(6): F1799-804. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00356.2007

Atzler D., Schwedhelm E., Nauck M., Ittermann T., Böger R.H., Friedrich N. Serum reference intervals of homoarginine, ADMA, and SDMA in the study of health in Pomerania. Clin Chem Lab Med. 2014; 52(12): 1835-42. https://doi.org/10.1515/cclm-2014-0314

Atzler D., Gore M.O., Ayers C.R., Choe C.U., Böger R.H., de Lemos J.A. et al. Homoarginine and cardiovascular outcome in the population-based Dallas Heart Study. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2014; 34(11): 2501-7. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.114.304398

Vaidya S.R., Aeddula N.R. Chronic Renal Failure. [Updated 2020 Dec 1]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK535404

Жлоба А.А., Субботина Т.Ф. Оценка гомоаргинина и фолиевой кислоты у пациентов с артериальной гипертензией. Клиническая лабораторная диагностика. 2020; 65(8): 474-81. https://doi.org/10.18821/0869-2084-2020-65-8-474-481

Ключевые слова