ЗАВИСИМОСТЬ БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КРОВИ ОТ РАЗЛИЧНЫХ ГЕНОТИПОВ ГЕНА UGT1A1, АССОЦИИРОВАННОГО С СИНДРОМОМ ЖИЛЬБЕРА

Аннотация

Диагностика синдрома Жильбера основывается на выявлении гомозиготного носительства дополнительного TA-повтора в промоторе гена UGT1A1, приводящего к снижению активности фермента уридиндифосфат-глюкуронозил трансферазы (УДФ-ГТ). В Российской Федерации не было проведено крупных исследований, посвященных распространённости носительства синдрома Жильбера, а также биохимическому и молекулярному профилю таких пациентов. Целью исследования является оценка биохимических и молекулярно-генетических показателей у пациентов с синдромом Жильбера. В исследование включены 124 здоровых добровольца (1-я группа) и 5650 пациентов с анамнестическими, клиническими и биохимическими признаками синдрома Жильбера (2-я группа). Для всех участников было определено число TA-повторов в промоторной области гена UGT1A1 с помощью фрагментного анализа. Для 299 пациентов из 2-й группы были проанализированы следующие биохимические показатели: уровень билирубина и его фракций, АСТ, АЛТ, холестерин и ЛПНП. В 1-й группе частота встречаемости генотипа (ТА)6/(ТА)6 составила 39,52%, (ТА)6/(ТА)7 — 53,23%, (ТА)7/(ТА)7 — 7,26%, редких форм не обнаружено. Во 2-й группе частота встречаемости генотипа (ТА)6/(ТА)6 составила 6,04%, (ТА)6/(ТА)7 — 20,05%, (ТА)7/(ТА)7 — 73,7%, редких аллелей — 0,2%, среди которых (ТА)5/(ТА)6, (ТА)5/(ТА)7, (ТА)6/(ТА)8 и (ТА)7/(ТА)8, а также новый, не описанный в литературе генотип — (ТА)7/(ТА)9. Было выявлено значимое повышение уровня общего билирубина и его фракций при сравнении генотипа синдрома Жильбера (ТА)7/(ТА)7 с референсным генотипом (ТА)6/(ТА)6 и генотипом (ТА)6/(ТА)7. Было продемонстрировано значимое повышение уровня общего билирубина у носителей большего количества TA-повторов. Статистически значимой разницы концентрации АЛТ, АСТ, холестерина, ЛПНП между подгруппами выявлено не было. Увеличение TA-повторов гена UGT1A1 сопряжено с повышением общего билирубина и его непрямой фракции, в том числе при носительстве редких аллельных вариантов (TA≤5, TA≥8). Влияния генотипа UGT1A1 на активность АЛС и АСТ, а также на липидный профиль продемонстрировано не было.

Об авторах

Список литературы

Tukey R.H., Strassburg C.P. Human UDP-glucuronosyltransferases: metabolism, expression, and disease. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2000; 40: 581–616.

Canu G., Minucci A., Zuppi C., Capoluongo E. Gilbert and Crigler Najjar syndromes: an update of the UDP-glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) gene mutation database. Blood Cells. Mol. Dis. 2013; 50: 273–80.

Bosma P.J., Chowdhury J.R., Bakker C., Gantla S., de Boer A., Oostra B.A. et al. The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert’s syndrome. N. Engl. J. Med.. 1995; 333: 1171–5.

Beutler E., Gelbart T., Demina A. Racial variability in the UDP-glucuronosyltransferase 1 (UGT1A1) promoter: a balanced polymorphism for regulation of bilirubin metabolism? Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998; 95: 8170–4.

Auclair C., Hakim J., Boivin P., Troube H., Boucherot J. Bilirubin and paranitrophenol glucuronyl transferase activities of the liver in patients with Gilbert’s syndrome An attempt at a biochemical breakdown of the Gilbert’s syndrome. Enzyme. 1976; 21: 97–107.

Travan L., Lega S., Crovella S., Montico M., Panontin E., Demarini S. Severe neonatal hyperbilirubinemia and UGT1A1 promoter polymorphism. J. Pediatr. 2014; 165: 42–5.

Bosma P.J. Inherited disorders of bilirubin metabolism. J. Hepatol. 2003; 38: 107–17.

Burchell B., Hume R. Molecular genetic basis of Gilbert’s syndrome. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999; 14(10): 960-6.

Lin J.P., O’Donnell C.J., Schwaiger J.P., Cupples L.A., Lingenhel A., Hunt S.C. et al. Association Between the UGT1A1*28 Allele, Bilirubin Levels, and Coronary Heart Disease in the Framingham Heart Study. Circulation. 2006 Oct 3; 114(14): 1476-81.

Boon A.-C., Hawkins C.L., Bisht K., Bakrania B., Coombes J.S., Wagner K.-H. et al. Reduced circulating oxidized LDL is associated with hypocholesterolemia and enhanced thiol status in Gilbert’s syndrome. Free Radic. Biol. Med.. 2012; 52: 2120–7.

Zhang M., Wang H., Huang Y., Xu X., Liu W., Ning Q., Chen T., Qi J. Compound heterozygous UGT1A1*28 and UGT1A1*6 or single homozygous UGT1A1*28 are major genotypes associated with Gilbert’s syndrome in Chinese Han people. Gene. 2021; 781: 145526.

Vukovic M., Radlovic N., Lekovic Z., Vucicevic K., Maric N., Kotur N. et al. UGT1A1 (TA)n Promoter Genotype: Diagnostic and Population Pharmacogenetic Marker in Serbia. Balkan J. Med. Genet. 2018; 21(1): 59-68.

Lampe J.W., Bigler J., Horner N.K., Potter J.D. UDP-glucuronosyltransferase (UGT1A1*28 and UGT1A6*2) polymorphisms in Caucasians and Asians: relationships to serum bilirubin concentrations. Pharmacogenetics. 1999 Jun; 9(3): 341-9.

Iolascon A., Faienza M.F., Centra M., Storelli S., Zelante L., Savoia A. (TA)8 allele in the UGT1A1 gene promoter of a Caucasian with Gilbert’s syndrome. Haematologica. 1999 Feb; 84(2): 106-9.

Maruo Y., Nishizawa K., Sato H., Sawa H., Shimada M. Prolonged unconjugated hyperbilirubinemia associated with breast milk and mutations of the bilirubin uridine diphosphate-glucuronosyltransferase gene. Pediatrics. 2000; 106: E59.

Fang J.L., Lazarus P. Correlation between the UDP-glucuronosyltransferase (UGT1A1) TATAA box polymorphism and carcinogen detoxification phenotype: significantly decreased glucuronidating activity against benzo(a)pyrene-7,8-dihydrodiol(-) in liver microsomes. from subjects with the UGT1A1*28 variant. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2004; 13(1): 102-9.

Kaplan M., Hammerman C., Maisels M.J. Bilirubin genetics for the nongeneticist: Hereditary defects of neonatal bilirubin conjugation. Pediatrics. 2003; 111: 886–93.

Kamal S., Abdelhakam S., Ghoraba D., Massoud Y., Aziz K.A., Hassan H. et al.. The frequency, clinical course, and health related quality of life in adults with Gilbert’s syndrome: a longitudinal study. BMC Gastroenterology. 2019 Feb 4; 19(1): 22.

Ключевые слова